«Ηλικία αίματος» έναντι καρκίνου του εντέρου: Το επιγενετικό ρολόι προβλέπει τον κίνδυνο σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες

Οι ερευνητές έδειξαν ότι η επιγενετική ηλικία - η ηλικία που υπολογίζεται από τη μεθυλίωση του DNA στα λευκά αιμοσφαίρια - σχετίζεται με μελλοντικό κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου (ΚΠΕ). Στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, το «γηράσκον» αίμα και η επιταχυνόμενη γήρανση σύμφωνα με το επιγενετικό ρολόι προέβλεπαν υψηλότερη πιθανότητα ανάπτυξης ΚΠΕ μετά από χρόνια παρατήρησης. Ταυτόχρονα, μια υγιεινή διατροφή εξομάλυνε τον αυξημένο κίνδυνο και η ανεκτικότητα της πρόωρης αφαίρεσης και των δύο ωοθηκών (προεμμηνοπαυσιακή ωοθηκεκτομή) στο πλαίσιο της επιταχυνόμενης επιγενετικής γήρανσης, αντίθετα, συνοδεύτηκε από αισθητή αύξηση του κινδύνου. Οι συγγραφείς πιστεύουν ότι οι προδιαγνωστικοί (πριν από την ανίχνευση του καρκίνου) δείκτες βιολογικής γήρανσης μπορούν να βοηθήσουν στην ακριβέστερη επιλογή των γυναικών για έλεγχο.

Ιστορικό της μελέτης

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι συνήθως ένας όγκος που σχετίζεται με την ηλικία: περίπου το 90% των νέων περιπτώσεων εμφανίζεται μετά την ηλικία των 50 ετών. Ωστόσο, τα χρόνια «διαβατηρίου» δεν αποτελούν επαρκή εξήγηση για το γιατί οι συνομήλικοί μας αναπτύσσουν την ασθένεια τόσο διαφορετικά: η πραγματική, βιολογική ηλικία αντανακλά τις συσσωρευμένες επιρροές του περιβάλλοντος και των συνηθειών (παχυσαρκία, δραστηριότητα, διατροφή), οι οποίες αναδιαμορφώνουν το επιγονιδίωμα - κυρίως το πρότυπο μεθυλίωσης του DNA. Εξ ου και το ενδιαφέρον για το επιγενετικό ρολόι (ηλικία DNAm): είναι συνεπές με τη χρονολογική ηλικία σε πολλούς ιστούς και αποτυπώνει την επίδραση του τρόπου ζωής στις μοριακές λειτουργίες με την πάροδο του χρόνου.

Ταυτόχρονα, τα σήματα DNAm στον ιστό του όγκου συμπεριφέρονται παράδοξα: λόγω της «αναζωογόνησης» του κλώνου (επέκταση της ομάδας των βλαστικών/προγονικών κυττάρων), το ρολόι στον ίδιο τον όγκο συχνά δείχνει τη «νεότερη» ηλικία, γεγονός που τα καθιστά ασθενείς προγνωστικούς παράγοντες κινδύνου. Είναι πιο λογικό να αναζητούμε έναν προγνωστικό δείκτη πριν από τη διάγνωση και στο αίμα: τα λευκοκύτταρα είναι ένας προσβάσιμος ιστός όπου το επιγενετικό ρολόι μπορεί να καταγράψει τους συστηματικούς μηχανισμούς καρκινογένεσης μέσω ανοσοποιητικών και μεταβολικών κυκλωμάτων του αίματος και των σωρευτικών επιδράσεων του τρόπου ζωής.

Για να μειώσουμε τον θόρυβο από τις φυλετικές διαφορές στη γήρανση του επιγονιδιώματος και την ετερογένεια του δείγματος, εστιάσαμε σε λευκές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες από την προοπτική ομάδα WHI και το δείγμα επικύρωσης EPIC-Italy, μετρώντας την προδιαγνωστική ηλικία DNAm χρησιμοποιώντας τρία καθιερωμένα ρολόγια (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). Αυτός ο σχεδιασμός μας επιτρέπει να αξιολογήσουμε εάν η επιταχυνόμενη επιγενετική γήρανση προβλέπει τον μελλοντικό κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου και εάν αυτή η συσχέτιση ποικίλλει με τροποποιήσιμους παράγοντες όπως η ποιότητα της διατροφής, η δραστηριότητα, η ανθρωπομετρία και οι αναπαραγωγικές παρεμβάσεις όπως η προεμμηνοπαυσιακή αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή.

Το κίνητρο είναι πρακτικό: εάν η «ηλικία του αίματος» καταγράφει πραγματικά την ευαισθησία στον καρκίνο του παχέος εντέρου και η συσχέτισή της μετριάζεται από μια υγιεινή διατροφή, ένας τέτοιος δείκτης μπορεί να ενσωματωθεί σε εξατομικευμένες τροχιές προληπτικού ελέγχου - ποιον να καλούμε για κολονοσκόπηση νωρίτερα και να παρακολουθούμε συχνότερα. Ταυτόχρονα, η σύγκριση του αίματος με τα κιτ ιστών (TCGA, GEO) διευκρινίζει γιατί η πρόβλεψη από τον ιστό του όγκου αποδεικνύεται «νεότερη» και προβλέπει χειρότερα τον κίνδυνο, ενώ η προδιαγνωστική εξέταση αίματος είναι πιο κατατοπιστική για την πρόληψη.

Πώς πραγματοποιήθηκε;

Η εργασία βασίζεται σε δεδομένα από το WHI, μια μεγάλη προοπτική ομάδα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών στις Ηνωμένες Πολιτείες. Η βάση δεδομένων περιελάμβανε 955 λευκές συμμετέχουσες χωρίς καρκίνο κατά την έναρξη. Σε διάστημα κατά μέσο όρο 17 ετών παρακολούθησης, 29 από αυτές ανέπτυξαν πρωτοπαθή καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Η επιγενετική ηλικία υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας τρία αναγνωρισμένα «ρολόγια» - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - στο DNA λευκοκυττάρων περιφερικού αίματος που ελήφθησαν πολύ πριν από τη διάγνωση. Τα αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν σε μια ανεξάρτητη ομάδα EPIC-Italy (79 περιπτώσεις CRC και 340 μάρτυρες) και συγκρίθηκαν με δεδομένα ιστών από τις TCGA και GEO, όπου η μεθυλίωση αναλύθηκε στον όγκο και τον παρακείμενο φυσιολογικό ιστό. Τα μοντέλα έλαβαν υπόψη τους γνωστούς παράγοντες κινδύνου (ΔΜΣ, περιφέρεια, διατροφή, αλκοόλ, κάπνισμα, δραστηριότητα) και τη σύνθεση των λευκοκυττάρων για το «ρολόι».

Το κύριο πράγμα είναι στους αριθμούς

Οι συγγραφείς εξέτασαν άμεσα: εάν η επιγενετική ηλικία είναι μεγαλύτερη από την ηλικία διαβατηρίου (επιτάχυνση), τι συμβαίνει με τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου τα επόμενα χρόνια;

• Για κάθε «+1 έτος» επιγενετικής ηλικίας, υπήρχε περίπου +10% αύξηση στον κίνδυνο μελλοντικού καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC). Όταν αναλύθηκε ανά «δεκαετία», το αποτέλεσμα ήταν ακόμη πιο δραματικό: +10 έτη ηλικίας DNAm αντιστοιχούσαν σε ~4πλάσια αύξηση του κινδύνου.
• Όταν η επιταχυνόμενη/επιβραδυνόμενη γήρανση εκφράστηκε ως κατηγορίες (ACC - επιταχυνόμενη έναντι DCC - επιβραδυνόμενης), οι γυναίκες με επιταχυνόμενη γήρανση είχαν μικρότερο χρόνο έως ότου εμφανίσουν καρκίνο και κίνδυνο περίπου 5-10 φορές υψηλότερο από τις γυναίκες με επιβραδυνόμενη γήρανση.
• Οι τροποποιήσιμοι παράγοντες δεν είναι απλώς το «υπόβαθρο»: σε γυναίκες με υγιεινή διατροφή, δεν υπήρχε αυξημένος κίνδυνος μεταξύ της «επιταχυνόμενης γήρανσης» σε σύγκριση με την «αργή γήρανση». Η πρώιμη αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή σε συνδυασμό με την επιταχυνόμενη γήρανση συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Ο καρκίνος καρκινικού καρκίνου (CRC) είναι ένας όγκος που σχετίζεται με την ηλικία, αλλά η ηλικία διαβατηρίου δεν αποτελεί επαρκή εξήγηση για το γιατί δύο συνομήλικοι έχουν διαφορετικούς κινδύνους. Το επιγενετικό «ρολόι» καταγράφει βιολογικά ίχνη του περιβάλλοντος και των συνηθειών - από το υπερβολικό βάρος έως τη δραστηριότητα - και ως εκ τούτου μπορεί να γίνει ένας προκαταρκτικός βιοδείκτης διαλογής, ειδικά αν συνδυαστεί με ένα ερωτηματολόγιο τρόπου ζωής. Είναι επίσης σημαντικό το ρολόι των ιστών στον ίδιο τον όγκο να δίνει παραδόξως μια «νεότερη» ηλικία λόγω της «αναζωογόνησης» των καρκινικών κυττάρων (επέκταση της ομάδας βλαστικών/προγονικών κυττάρων), επομένως το προδιαγνωστικό αίμα φαίνεται πιο κατάλληλο για πρόγνωση.

Λεπτομέρειες που αξίζει να τις εξετάσετε πιο προσεκτικά

Στην ενότητα σχετικά με τις συσχετίσεις του «ρολογιού» με τους συνήθεις παράγοντες κινδύνου, οι συγγραφείς βρήκαν τις αναμενόμενες τάσεις: όσο υψηλότερος ήταν ο ΔΜΣ και η αναλογία μέσης-ισχίου, τόσο «παλαιότερο» ήταν το ρολόι και η σωματική δραστηριότητα συσχετίστηκε με λιγότερη επιτάχυνση (περίπου μείον «ένα έτος» σύμφωνα με το AgeAccelDiff). Ορισμένα σήματα συμπεριφοράς ήταν ασαφή και εξαρτώνταν από το αν εξετάσαμε ολόκληρο το δείγμα ή μόνο τις γυναίκες που στη συνέχεια ανέπτυξαν καρκίνο του παχέος εντέρου (π.χ., για το αλκοόλ και το κάπνισμα). Αυτό τονίζει ότι το «ρολόι» είναι το σωρευτικό αποτύπωμα πολλών επιρροών και όχι η γραμμή μιας μόνο συνήθειας.

Τι μπορεί να σημαίνει αυτό στην πράξη

Η ιδέα είναι απλή: να αξιολογηθεί η «ηλικία του αίματος» χρόνια πριν από μια πιθανή ασθένεια και να ενισχυθεί η πρόληψη ακριβώς εκεί που η επιτάχυνση της γήρανσης είναι πιο έντονη.

• Ποιος είναι ιδιαίτερα σχετικός: γυναίκες 50+ με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του παχέος εντέρου (παχυσαρκία, χαμηλή δραστηριότητα, υψηλός ρυθμός μεταμόσχευσης αίματος), καθώς και γυναίκες με προεμμηνοπαυσιακή αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή.
• Πώς να ενεργήσετε με σύνεση: αυξήστε τον έλεγχο και τις παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής στην ομάδα με επιταχυνόμενη επιγενετική γήρανση, εστιάζοντας σε μια ποιοτική διατροφή - στη μελέτη αυτό ήταν που εξουδετέρωσε τον πρόσθετο κίνδυνο.
• Πού είναι τα όρια της μεθόδου: σήμερα πρόκειται για ένα επιστημονικό εργαλείο, όχι για μια ανάλυση ρουτίνας· απαιτούνται πρότυπα, κατώτατα όρια και αξιολόγηση του κλινικού οφέλους πέραν των συνήθων προγνωστικών παραγόντων (οικογενειακό ιστορικό, πολύποδες, εξέταση λανθάνουσας αιμορραγίας στα κόπρανα, κολονοσκόπηση).

Δυνατά σημεία και περιορισμοί

Πρόκειται για ένα προοπτικό σχέδιο με προδιαγνωστικό αίμα και επικύρωση σε μια ανεξάρτητη ομάδα. Οι συγγραφείς συνέκριναν επιπλέον δεδομένα αίματος με δεδομένα ιστού. Ωστόσο, ο αριθμός των περιπτώσεων στο κύριο δείγμα είναι μικρός (n=29) και ολόκληρη η κύρια ομάδα ήταν λευκές γυναίκες μετά την εμμηνόπαυση, γεγονός που περιορίζει τη δυνατότητα μεταφοράς. Τα συμπεράσματα των υποομάδων από συνδυασμούς τρόπου ζωής μπορεί να είναι ασταθή λόγω μικρών αριθμών. Τα σύνολα επικύρωσης είχαν λίγες συνμεταβλητές και οι πλατφόρμες μεθυλίωσης διέφεραν (450K έναντι EPIC) - αν και οι συγγραφείς έλεγξαν ότι αυτό δεν έσπασε την εκτίμηση του "ρολογιού". Τέλος, το επιγενετικό ρολόι δεν είναι ακόμη αιτιώδης παράγοντας, αλλά δείκτης κινδύνου.

Τι ακολουθεί;

Η ομάδα προτείνει τη δημιουργία ενός «παχέος εντέρου» επιγενετικού ρολογιού που θα λαμβάνει υπόψη το μικροβίωμα και τη διατροφή και θα ελέγχει εάν οι παρεμβάσεις στον τρόπο ζωής μειώνουν την επιγενετική επιτάχυνση και τον πραγματικό κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Εάν οι αλγόριθμοι και τα όρια μπορούν να τυποποιηθούν, η «ηλικία του αίματος» θα μπορούσε να ενσωματωθεί σε εξατομικευμένες πορείες διαλογής: ποιος πρέπει να υποβληθεί σε κολονοσκόπηση νωρίτερα, ποιος πρέπει να παρακολουθείται συχνότερα και ποιος χρειάζεται βασικές εξετάσεις.

Μια σύντομη υπενθύμιση από το άρθρο

• Τι είναι το AgeAccelDiff και το IEAA;
  Το AgeAccelDiff είναι «πόσο μπροστά είναι το ρολόι από την ηλικία του διαβατηρίου». Το IEAA είναι η «εγγενής» επιτάχυνση της γήρανσης (το υπόλοιπο του «ρολογιού» αφού ληφθεί υπόψη η σύνθεση των αιμοσφαιρίων). Και οι δύο δείκτες χρησιμοποιήθηκαν ως συνεχείς και δυαδικές μετρήσεις.
• Ποιο «ρολόι» μετρήθηκε;
  Κλασικά Horvath, Hannum και Levine (PhenoAge) - συμφωνούν σε μεγάλο βαθμό με την ηλικία διαβατηρίου σε διαφορετικούς ιστούς και είναι ευαίσθητα στο άθροισμα των γενετικών και συμπεριφορικών επιδράσεων.
• Πόσο έχει αυξηθεί ο κίνδυνος;
  ~+10% για κάθε «επιπλέον» επιγενετικό έτος, ~×4 για κάθε «+10 έτη». ACC (επιτάχυνση) έναντι DCC (επιβράδυνση) - περίπου ×5-10. Αυτές είναι εκτιμήσεις εντός των μελετηθέντων δειγμάτων. Για την πράξη, πρέπει να επιβεβαιωθούν σε μεγαλύτερες μελέτες.

Πηγή: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. Επιγενετική ηλικία και φαινότυποι επιταχυνόμενης γήρανσης: ένας βιοδείκτης όγκου για την πρόβλεψη του καρκίνου του παχέος εντέρου. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276