Η μανία και η κατάθλιψη «σημαδεύουν» τον εγκέφαλο διαφορετικά: Διετής παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία στη διπολική διαταραχή

Τα επαναλαμβανόμενα επεισόδια διπολικής διαταραχής αφήνουν ανόμοια ίχνη στη δομή του εγκεφάλου - και αυτό είναι ορατό μετά από μόλις δύο χρόνια. Γερμανοί ερευνητές από την κοινοπραξία FOR2107 παρακολούθησαν 124 συμμετέχοντες (62 ασθενείς με διπολική διαταραχή και 62 υγιείς μάρτυρες) και έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια επαναλαμβανόμενων καταθλιπτικών επεισοδίων, ο όγκος της φαιάς ουσίας αυξάνεται στο δεξιό εξωτερικό μέρος της παρεγκεφαλίδας, ενώ σε ασθενείς χωρίς υποτροπές κατά την ίδια περίοδο μειώνεται μάλλον. Όσο περισσότερο χρόνο βρισκόταν ο ασθενής σε μανία στο παρελθόν, τόσο πιο έντονη ήταν η μείωση του όγκου κατά την επακόλουθη ύφεση. Οι συγγραφείς ερμηνεύουν αυτό ως μια δυναμική «φλεγμονής → αποκατάστασης/παραγωγής νευρογλοίας → και στη συνέχεια υπερβολικού κλαδέματος των συνάψεων» - και έτσι συμβιβάζουν τα ανόμοια αποτελέσματα προηγούμενων μελετών. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Neuropsychopharmacology.

Φόντο

Η διπολική διαταραχή (ΔΔ) είναι μια κυκλική νόσος με επαναλαμβανόμενα επεισόδια μανίας/υπομανίας και κατάθλιψης. Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η νευροαπεικόνιση έχει επανειλημμένα δείξει ότι η νόσος σχετίζεται με δομικές και λειτουργικές αλλαγές στα δίκτυα συναισθηματικής ρύθμισης (προμετωπιαίος φλοιός, φλοιός του προσαγωγίου, αμυγδαλή, θάλαμος). Ωστόσο, η εικόνα για τη φαιά ουσία παραμένει αντιφατική: σε ορισμένες μελέτες, διαπιστώνεται μείωση του όγκου, σε άλλες - αύξηση ή «μηδενικές» διαφορές. Υπάρχουν τόσο μεθοδολογικοί όσο και βιολογικοί λόγοι για αυτό.

Πρώτον, οι περισσότερες πρώιμες μελέτες ήταν εγκάρσιες: μία μόνο εικόνα σε ένα «τυχαίο» σημείο της τροχιάς. Αλλά ο εγκέφαλος στη διπολική διαταραχή είναι δυναμικός: τα επεισόδια και οι υφέσεις συνοδεύονται από κυματοειδή αλλαγές, από φλεγμονώδες οίδημα και ενεργοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων έως επακόλουθο κλάδεμα και επανασύνδεση των συναπτικών ιστών. Δεύτερον, τα αποτελέσματα «θολώνουν» την ετερογένεια: διαφορετικές φάσεις (μανία έναντι κατάθλιψης), διάρκεια της νόσου, επιβάρυνση των επεισοδίων, συννοσηρές διαταραχές, φαρμακοθεραπεία, ακόμη και διαφορές σαρωτή/πρωτοκόλλου. Έτσι, η ίδια περιοχή σε δύο διαφορετικά δείγματα μπορεί να φαίνεται «μεγαλύτερη» ή «μικρότερη», ανάλογα με το πότε και σε ποιον μετράμε.

Ένας τρίτος σημαντικός παράγοντας είναι η νευροφλεγμονή. Οι δείκτες φλεγμονής χαμηλού επιπέδου (π.χ. hsCRP) και η μικρογλοιακή δραστηριότητα σχετίζονται με τις φάσεις και τη σοβαρότητα της διπολικής διαταραχής σε ορισμένους ασθενείς. Αυτό υποδηλώνει ένα μοντέλο νευροεξέλιξης: κάθε επεισόδιο αφήνει ένα αθροιστικό ίχνος (φλεγμονή → γλοιακή απόκριση → αναδιαμόρφωση δικτύου) και η συχνότητα/πολικότητα των επεισοδίων μπορεί να εξηγήσει τα αποκλίνοντα δομικά ευρήματα.

Στο πλαίσιο του ενδιαφέροντος για τα φλοιο-μεταιχμιακά κυκλώματα, η παρεγκεφαλίδα επιστρέφει σταδιακά. Συμμετέχει όχι μόνο στις κινητικές δεξιότητες, αλλά και στη γνωστική-συναισθηματική ρύθμιση (παρεγκεφαλιδικοί-προμετωπιαίοι βρόχοι). Σε μελέτες διάθεσης, οι παρεγκεφαλιδικές αλλαγές περιγράφηκαν αποσπασματικά, χωρίς να λαμβάνεται υπόψη η φάση και το ιστορικό των επεισοδίων, γι' αυτό και ο ρόλος τους παρέμεινε υποτιμημένος.

Εξ ου και η λογική των τρεχουσών διαχρονικών μελετών: απομάκρυνση από μια «τμηματική» πορεία σε τροχιές με επαναλαμβανόμενες μαγνητικές τομογραφίες σε διάστημα 1-3 ετών· προσεκτικός διαχωρισμός των ασθενών με βάση την παρουσία υποτροπών και την πολικότητά τους μεταξύ των επισκέψεων· λήψη υπόψη του ιστορικού «φορτίου» (πόσος χρόνος στο παρελθόν αφιερώθηκε σε μανία/κατάθλιψη)· προσθήκη φλεγμονωδών δεικτών και εναρμόνιση δεδομένων μεταξύ κέντρων. Αυτός ο σχεδιασμός μας επιτρέπει να δούμε πώς ακριβώς τα επεισόδια «σημαδεύουν» τον εγκέφαλο χρονικά και γιατί η μανία και η κατάθλιψη μπορούν να αφήσουν διαφορετικά δομικά αποτυπώματα.

Τι έκαναν;

• Συμμετέχαμε σε 124 άτομα ηλικίας 20-62 ετών (1:1 - ασθενείς με διπολική διαταραχή και υγιείς μάρτυρες), δύο επισκέψεις μαγνητικής τομογραφίας 3-T με διάστημα ~2,2 ετών. Χρησιμοποιήθηκε μορφομετρία με βάση το voxel (SPM12/CAT12) και εναρμόνιση δεδομένων ComBat.
• Οι ασθενείς με διπολική διαταραχή χωρίστηκαν σε ομάδες με υποτροπή (παρατηρήθηκε τουλάχιστον ένα επεισόδιο, μανιακό ή καταθλιπτικό, σε διάστημα δύο ετών) και χωρίς υποτροπή και συγκρίθηκαν με την ομάδα ελέγχου.
• Επιπλέον, συνδέσαμε τη δυναμική της φαιάς ουσίας με το κλινικό ιστορικό των επεισοδίων πριν από το αρχικό σημείο, καθώς και με το αρχικό επίπεδο hsCRP ως δείκτη χαμηλού βαθμού φλεγμονής. Ελέγξαμε για φάρμακα, συννοσηρότητες, νοσηλείες, αλλαγές στα συμπτώματα και στις κλίμακες λειτουργικότητας.

Το κύριο σήμα εντοπίστηκε στο δεξιό εξωτερικό μέρος της παρεγκεφαλίδας. Οι συγγραφείς προτείνουν να θεωρηθεί η τροχιά σε σχήμα U: κατά τη διάρκεια/λίγο μετά την κατάθλιψη - αύξηση της φαιάς ουσίας (πιθανή νευρογλοιακή αντίδραση και οίδημα στο φόντο της φλεγμονής), σε σταθερή ύφεση - μείωση (πιθανώς κλάδεμα των συνάψεων και «αναδιάρθρωση» του δικτύου) και τα προηγούμενα μανιακά επεισόδια «καθορίζουν» μια πιο απότομη πτώση.

Βασικά ευρήματα σε αριθμούς και γεγονότα

• Καταθλιπτικές υποτροπές ↔ Αύξηση GMV: περισσότερα καταθλιπτικά επεισόδια ανά διάστημα - μεγαλύτερη αύξηση της φαιάς ουσίας στη δεξιά έξω παρεγκεφαλίδα.
• Καμία υποτροπή ↔ Μείωση του GMV: σε ασθενείς που δεν παρουσίασαν επεισόδια για δύο χρόνια, ο όγκος σε αυτήν την περιοχή μειώθηκε περισσότερο εάν είχαν βιώσει μανία για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα πριν από την ένταξη (ρ = -0,59; p = 0,012).
• Φλεγμονώδες δακτυλικό αποτύπωμα: Η υψηλότερη hsCRP κατά την έναρξη προέβλεψε μεγαλύτερο κέρδος GMV στην παρεγκεφαλίδα σε ασθενείς με νόσο Νόσου του Μπέρκλεϊν (β = 0,35; p = 0,043), γεγονός που συνάδει με την υπόθεση του ρόλου της νευροφλεγμονής.
• Δεν αποτελεί τεχνούργημα θεραπείας και σοβαρότητας: οι συσχετίσεις δεν εξηγήθηκαν από τις νοσηλείες, τα φάρμακα/φορτίο φαρμάκων, τη δυναμική των συμπτωμάτων (HAM-D, YMRS), τον GAF, τον ΔΜΣ, τον οικογενειακό κίνδυνο και τις ψυχιατρικές συννοσηρότητες.
• Ο λόγος έγκειται περισσότερο στα επεισόδια παρά στην «ανατομία έναρξης»: δεν υπήρχαν διατομικές διαφορές στο GMV μεταξύ των ομάδων στην αρχή και το τέλος - η τροχιά μεταξύ T1 και T2 είναι αυτή που είναι σημαντική.

Γιατί έχει σημασία αυτό; Η βιβλιογραφία για τη διπολική διαταραχή δείχνει αυξήσεις, μειώσεις και «μηδενικά» ευρήματα φαιάς ουσίας, ανάλογα με τη φάση της μαγνητικής τομογραφίας. Η τρέχουσα εργασία δείχνει ότι η πολικότητα (μανία έναντι κατάθλιψης), ο χρόνος από το τελευταίο επεισόδιο και το φλεγμονώδες υπόβαθρο καθορίζουν διαφορετικές κατευθύνσεις των δομικών αλλαγών. Αυτό ενισχύει την έννοια της νευροεξέλιξης στη διπολική διαταραχή: τα επεισόδια αφήνουν αθροιστικά αλλά δυνητικά αναστρέψιμα αποτυπώματα, ειδικά στην παρεγκεφαλίδα, έναν κόμβο που εμπλέκεται όχι μόνο στην κινητική λειτουργία αλλά και στη ρύθμιση των συναισθημάτων/γνώσεων.

Τι μπορεί να αλλάξει αυτό στην πράξη;

• Παρακολούθηση κατά μήκος της τροχιάς, όχι σε μια «τομή»: σε ασθενείς με συχνές καταθλιπτικές υποτροπές ή/και υψηλή hsCRP, είναι λογικό να παρακολουθείται η δυναμική και όχι μόνο οι μεμονωμένοι δείκτες μαγνητικής τομογραφίας.
• Η στρατηγική κατά της υποτροπής αποτελεί προτεραιότητα: η πρόληψη τόσο των καταθλιπτικών όσο και των μανιακών επεισοδίων μπορεί να περιορίσει την δυσμενή «κυμάνση» της φαιάς ουσίας. (Αυτή είναι κλινική λογική που απαιτεί άμεσο έλεγχο.)
• Δείκτης φλεγμονώδους ιχνηλάτησης: η hsCRP μπορεί να γίνει ένας απλός δείκτης διαστρωμάτωσης του κινδύνου «δομικής αντιδραστικότητας» - ένας υποψήφιος για εξατομικευμένη επιτήρηση.

Πώς εντάσσεται αυτό στη βιολογία της διαταραχής;

• Κατά τη διάρκεια της κατάθλιψης, είναι πιθανή η ενεργοποίηση των νευρογλοιακών κυττάρων και η «οιδηματώδης» αύξηση του όγκου (ενεργειακό και ανοσοποιητικό κόστος για τη διατήρηση του δικτύου).
• Σε ύφεση, η «αναδιάρθρωση» και το αυξημένο κλάδεμα των συνάψεων οδηγούν σε μείωση του όγκου, ειδικά εάν υπήρχε ιστορικό μακροχρόνιας μανίας.
• Αυτό το μοτίβο U βοηθά στην εξήγηση του γιατί προηγούμενες μελέτες έχουν οδηγήσει σε αντικρουόμενα αποτελέσματα: όλα εξαρτώνται από το πότε κατά μήκος της καμπύλης λαμβάνεται η εικόνα.

Περιορισμοί

• Το μέγεθος του δείγματος είναι μέτριο (n=124), δύο κέντρα. Το αποτέλεσμα είναι τοπικό (δεξιά έξω παρεγκεφαλίδα), η γενίκευση σε άλλες περιοχές και πληθυσμούς απαιτεί επιβεβαίωση.
• Αυτές είναι συσχετίσεις, όχι αιτιώδη στοιχεία. Παρόλο που οι επιδράσεις της θεραπείας και της σοβαρότητας ελέγχονται προσεκτικά, οι υποκείμενοι παράγοντες δεν μπορούν να αποκλειστούν εντελώς.
• Οι λειτουργικές συνέπειες των παρεγκεφαλιδικών αλλαγών (πώς επηρεάζουν τα συμπτώματα/τη συμπεριφορά) δεν μελετήθηκαν - μια εργασία για μελλοντικά κύματα παρατήρησης.

Πού να πάτε στη συνέχεια

• Σύνδεση της ανατομίας με τη λειτουργία: προσθήκη γνωστικών και συναισθηματικών εξετάσεων/παραδειγμάτων νευροαπεικόνισης που αξιολογούν τα παρεγκεφαλιδικά-προμετωπιαία κυκλώματα.
• Μεγαλύτερη σειρά μαγνητικών τομογραφιών: τρία ή περισσότερα χρονικά σημεία για την λεπτομερέστερη αποτύπωση της «εξογκώματος» και της «κοιλάδας» της U-τροχιάς.
• Βιολογία της φλεγμονής: επέκταση του πίνακα δεικτών (κυτοκίνες, μεταγραφώματα αίματος), σύγκριση με τη δυναμική του όγκου και της συχνότητας των υποτροπών.

Σύναψη

Στη διπολική διαταραχή, ο εγκέφαλος «αναπνέει» δομικά διαφορετικά μετά από κατάθλιψη και μανία: οι καταθλίψεις σχετίζονται με προσωρινή αύξηση της παρεγκεφαλιδικής φαιάς ουσίας (πιθανώς λόγω φλεγμονώδους απόκρισης) και η μακροχρόνια προηγούμενη μανία σχετίζεται με μείωσή της κατά τη διάρκεια της ύφεσης. Το κλειδί για την ερμηνεία είναι να εξετάσουμε την πορεία, όχι ένα μόνο στιγμιότυπο.

Πηγή: Thomas-Odenthal F. et al. Διαφορική επίδραση της υποτροπής μανιακών έναντι καταθλιπτικών επεισοδίων στις διαχρονικές αλλαγές όγκου της φαιάς ουσίας στη διπολική διαταραχή. Neuropsychopharmacology, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x