Η ακτινοθεραπεία βοηθά στην υπερνίκηση της αντίστασης στην ανοσοθεραπεία σε ορισμένους καρκίνους

Ενεργοποιώντας το ανοσοποιητικό σύστημα, η ακτινοθεραπεία καθιστά ορισμένους όγκους που είναι ανθεκτικοί στην ανοσοθεραπεία ευάλωτους στη θεραπεία, οδηγώντας σε θετικά αποτελέσματα για τους ασθενείς, σύμφωνα με νέα μελέτη με επικεφαλής επιστήμονες του Ινστιτούτου Bloomberg-Kimmel για την Ανοσολογική Ογκολογία στο Κέντρο Καρκίνου Kimmel του Πανεπιστημίου Johns Hopkins και του Ολλανδικού Ινστιτούτου Καρκίνου.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Cancer, οι επιστήμονες εξέτασαν λεπτομερώς τη μοριακή βιολογία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα για να μάθουν τι συμβαίνει σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο με την πάροδο του χρόνου όταν ο καρκίνος αντιμετωπίζεται είτε με ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από ανοσοθεραπεία είτε μόνο με ανοσοθεραπεία.

Διαπίστωσαν ότι η ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία προκάλεσε μια συστηματική αντικαρκινική ανοσοαπόκριση στον καρκίνο του πνεύμονα που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στην ανοσοθεραπεία. Η συνδυαστική θεραπεία έδειξε επίσης βελτιωμένη κλινική απόκριση σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι εμφάνισαν σημάδια αντοχής στην ανοσοθεραπεία.

Κλινικά, τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η ακτινοθεραπεία μπορεί να βοηθήσει στην υπερνίκηση της αντίστασης στην ανοσοθεραπεία σε ορισμένους ασθενείς.

«Για ένα υποσύνολο καρκίνων του πνεύμονα όπου συνήθως δεν αναμένουμε θεραπευτική απόκριση, η ακτινοθεραπεία μπορεί να είναι ιδιαίτερα αποτελεσματική στην παράκαμψη της πρωτοπαθούς αντοχής στην ανοσοθεραπεία. Αυτό μπορεί να ισχύει και για την επίκτητη αντοχή», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Valsamo («Έλσα») Αναγνώστου, MD, PhD, συν-διευθύντρια του Προγράμματος Όγκων Άνω Αερίου και Πεπτικού Οδού, διευθύντρια των Βιοαρχείων Θωρακικής Ογκολογίας, επικεφαλής της Ομάδας Αναλυτικής Ογκολογίας Ακριβείας, συν-διευθύντρια της Ομάδας Μοριακής Ογκολογίας και συν-διευθύντρια του Κέντρου Ακριβούς Ιατρικής στον Καρκίνο του Πνεύμονα του Πανεπιστημίου Johns Hopkins.

Οι επιστήμονες προσπαθούν εδώ και καιρό να κατανοήσουν καλύτερα γιατί ορισμένοι όγκοι γίνονται ανθεκτικοί στην ανοσοθεραπεία - μια θεραπευτική στρατηγική που χρησιμοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος για την καταπολέμηση των καρκινικών κυττάρων - και πώς να διακόψουν αυτή την αντίσταση.

Η ακτινοθεραπεία έχει προταθεί ως ένας πιθανός τρόπος πρόκλησης συστηματικής ανοσολογικής απόκρισης μέσω ενός μοναδικού φαινομένου που ονομάζεται αποσκοπικό φαινόμενο.

Η ακτινοβολία στην πρωτοπαθή θέση του όγκου συνήθως σκοτώνει τα καρκινικά κύτταρα και απελευθερώνει το περιεχόμενό τους στο τοπικό μικροπεριβάλλον. Μερικές φορές το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει αυτό το περιεχόμενο, «μαθαίνει» το μοριακό αποτύπωμα του όγκου και στη συνέχεια ενεργοποιεί τα ανοσοκύτταρα σε όλο το σώμα για να επιτεθούν σε καρκινικά κύτταρα σε άλλες περιοχές του όγκου που δεν στοχεύθηκαν από την ακτινοβολία, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που βρίσκονται μακριά από την πρωτοπαθή θέση.

Λόγω αυτού του φαινομένου, η ακτινοθεραπεία θα μπορούσε ενδεχομένως να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας κατά του καρκίνου ακόμη και σε περιοχές που δεν είχαν ακτινοβοληθεί. Ωστόσο, λίγα είναι γνωστά για τη μοριακή βιολογία του φαινομένου της αποσκοπικής άρθρωσης ή για το πώς να προβλεφθεί πότε και σε ποιους ασθενείς θα συμβεί.

Για να μελετήσουν αυτό το φαινόμενο, η Αναγνώστου και οι συνεργάτες της έλαβαν δείγματα από ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σε διαφορετικές χρονικές στιγμές κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους και από διαφορετικές θέσεις του σώματος, όχι μόνο από τον πρωτοπαθή όγκο.

Συνεργάστηκαν με τους Willemijn Thielen και Paul Baas από το Ολλανδικό Ινστιτούτο Καρκίνου, οι οποίοι διεξήγαγαν μια κλινική δοκιμή φάσης II που εξέταζε την επίδραση της ακτινοθεραπείας ακολουθούμενης από ανοσοθεραπεία, και συγκεκριμένα του αναστολέα PD-1 pembrolizumab.

Με τη βοήθεια των Thielen και Baas, η ομάδα του Αναγνώστου ανέλυσε 293 δείγματα αίματος και όγκων από 72 ασθενείς, τα οποία ελήφθησαν κατά την έναρξη και τρεις έως έξι εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν μόνο ανοσοθεραπεία, ενώ η πειραματική ομάδα έλαβε ακτινοθεραπεία ακολουθούμενη από ανοσοθεραπεία.

Στη συνέχεια, η ομάδα πραγματοποίησε πολυ-ομικές αναλύσεις στα δείγματα - δηλαδή, συνδύασε μια ποικιλία εργαλείων «-ομικής», συμπεριλαμβανομένης της γονιδιωματικής, της μεταγραφωματικής και διαφόρων κυτταρικών δοκιμασιών, για να χαρακτηρίσει σε βάθος τι συνέβαινε στο ανοσοποιητικό σύστημα συστηματικά και στο τοπικό μικροπεριβάλλον των όγκων που δεν εκτέθηκαν άμεσα σε ακτινοβολία.

Συγκεκριμένα, η ομάδα επικεντρώθηκε σε ανοσολογικά «ψυχρούς» όγκους — όγκους που συνήθως δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία. Αυτοί οι όγκοι μπορούν να αναγνωριστούν από ορισμένους βιοδείκτες: χαμηλό μεταλλακτικό φορτίο, έλλειψη έκφρασης πρωτεΐνης PD-L1 ή παρουσία μεταλλάξεων στην οδό σηματοδότησης Wnt.

Μετά την ακτινοβολία και την ανοσοθεραπεία, η ομάδα διαπίστωσε ότι οι «ψυχροί» όγκοι, εκείνοι που βρίσκονταν μακριά από την περιοχή της ακτινοβολίας, παρουσίασαν σημαντική αναδιοργάνωση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Η Αναγνώστου περιγράφει αυτό ως «θέρμανση» των όγκων - μια μετάβαση από χαμηλή ή απούσα ανοσολογική δραστηριότητα σε φλεγμονώδεις περιοχές με έντονη ανοσολογική δραστηριότητα, συμπεριλαμβανομένης μιας επέκτασης νέων και προϋπάρχοντων πληθυσμών Τ κυττάρων.

«Τα αποτελέσματά μας υπογραμμίζουν πώς η ακτινοβολία μπορεί να ενισχύσει την συστηματική αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση στον καρκίνο του πνεύμονα, η οποία θα ήταν απίθανο να ανταποκριθεί μόνο στην ανοσοθεραπεία», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Justin Huang, ο οποίος ηγήθηκε των πολυομικών αναλύσεων.

«Το έργο μας υπογραμμίζει την αξία της διεθνούς και διεπιστημονικής συνεργασίας στη μεταφορά της γνώσης της βιολογίας του καρκίνου σε κλινικό επίπεδο». Ο Huang τιμήθηκε με το Βραβείο Έρευνας Paul Ehrlich για το 2025, σε αναγνώριση των πρωτοποριακών ανακαλύψεων νέων ερευνητών και των επιβλέποντών τους στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins.

Σε συνεργασία με την Kelly Smith, PhD, αναπληρώτρια καθηγήτρια ογκολογίας στο Κέντρο Καρκίνου Kimmel και ερευνήτρια στο Ινστιτούτο Ανοσολογικής Ογκολογίας Bloomberg-Kimmel, η ομάδα της Αναγνώστου επικεντρώθηκε σε ασθενείς που είχαν επιτύχει μακροχρόνια επιβίωση με συνδυασμό ακτινοβολίας και ανοσοθεραπείας και πραγματοποίησε μια λειτουργική δοκιμή για να δει τι έκαναν τα Τ κύτταρα αυτών των ασθενών στο σώμα.

Σε κυτταροκαλλιέργειες, επιβεβαίωσαν ότι τα Τ κύτταρα επεκτάθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν ακτινοβολία και ανοσοθεραπεία πράγματι αναγνώρισαν συγκεκριμένα νεοαντιγόνα που σχετίζονται με μεταλλάξεις στους όγκους των ασθενών.

Τέλος, παρακολουθώντας τα αποτελέσματα των ασθενών στην κλινική δοκιμή, η ομάδα σημείωσε ότι οι ασθενείς με ανοσολογικά ψυχρούς όγκους που «θερμάνθηκαν» με ακτινοθεραπεία είχαν καλύτερα αποτελέσματα θεραπείας από εκείνους που δεν έλαβαν ακτινοθεραπεία.

«Αυτό ήταν απίστευτα συναρπαστικό και πραγματικά ολοκλήρωσε ολόκληρη τη διαδικασία», λέει ο Αναγνώστου. «Όχι μόνο καταγράψαμε το φαινόμενο της αποσκοπικής άρθρωσης, αλλά συνδέσαμε επίσης την ανοσολογική απόκριση με κλινικά αποτελέσματα σε όγκους που συνήθως δεν αναμένεται να ανταποκριθούν στην ανοσοθεραπεία».

Χρησιμοποιώντας δείγματα από τις ίδιες ομάδες ασθενών, η ομάδα εργάζεται τώρα για να χαρτογραφήσει την απόκριση του οργανισμού στην ανοσοθεραπεία ανιχνεύοντας κυκλοφορούν DNA όγκου (ctDNA) στο αίμα. Η εργασία παρουσιάστηκε στις 28 Απριλίου στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Ένωσης για την Έρευνα του Καρκίνου στο Σικάγο.