Νέες δημοσιεύσεις
Το γονίδιο APOE4 συνδέεται με την πρώιμη έναρξη της νόσου του Alzheimer
Τελευταία επισκόπηση: 02.07.2025
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine, οι ερευνητές εξέτασαν την επίδραση της ομοζυγωτίας APOE4 (συντομογραφία της απολιποπρωτεΐνης Ε4) στη νόσο Αλτσχάιμερ (AD) χρησιμοποιώντας παθολογική, κλινική και βιοδεικτική ανάλυση. Διαπίστωσαν ότι οι ομοζυγώτες APOE4 εμφανίζουν παθολογία AD και αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών AD ξεκινώντας από την ηλικία των 55 ετών, αντιπροσωπεύοντας μια ξεχωριστή παραλλαγή της AD και έναν νέο στόχο για θεραπεία.
Η νόσος Αλτσχάιμερ (AD) σχετίζεται τόσο με σπάνιες όσο και με κοινές γενετικές παραλλαγές που συμβάλλουν στην παθογένεσή της. Μεταλλάξεις σε γονίδια όπως τα APP, PSEN1 και PSEN2 προκαλούν αυτοσωμική επικρατή AD (ADAD) πρώιμης έναρξης, ενώ πολλά άλλα γονίδια αυξάνουν τον κίνδυνο σποραδικής AD. Το APOE είναι ένας σημαντικός γενετικός παράγοντας κινδύνου, με τους ομοζυγώτες APOE4 να έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο άνοιας AD σε όλη τη ζωή σε σύγκριση με τους ετερόζυγους ή τους μη φορείς. Ωστόσο, η προβλεψιμότητα της έναρξης των συμπτωμάτων σε ομοζυγώτες APOE4 δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά. Η προβλέψιμη αλληλουχία παθολογικών, βιοδεικτών και κλινικών αλλαγών στην γενετικά καθορισμένη AD παρέχει πληροφορίες σχετικά με την παθοφυσιολογία της AD. Αν και προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει την επίδραση του APOE στις αλλαγές βιοδεικτών, λίγες έχουν αναλύσει την επίδραση της δοσολογίας του γονιδίου στις κατηγορίες βιοδεικτών AD σε ομοζυγώτες APOE4. Η κατανόηση αυτών των γενετικών επιρροών μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη εξατομικευμένων στρατηγικών πρόληψης και θεραπευτικών προσεγγίσεων για το άσθμα.
Επομένως, ο στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση παθολογικών, κλινικών και βιοδεικτών αλλαγών σε άτομα με ομόζυγο APOE4, ώστε να προσδιοριστεί εάν θα μπορούσαν να ταξινομηθούν ως ένας ξεχωριστός τύπος γενετικά καθορισμένης άνοιας, που ενδεχομένως αντιπροσωπεύει μία από τις πιο κοινές μονογονιδιακές ασθένειες.
Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε δύο ξεχωριστές πηγές ανθρώπινων δεδομένων:
- μια νευροπαθολογική μελέτη που χρησιμοποίησε δεδομένα από δότες εγκεφάλου από το Εθνικό Κέντρο Συντονισμού της Νόσου Αλτσχάιμερ (NACC) (n = 3.297) και
- ανάλυση in vivo πέντε κλινικών ομάδων με διαφορετικούς βιοδείκτες (n = 10.039).
Η μελέτη περιελάμβανε άτομα από το NACC με νευροπαθολογοανατομική αξιολόγηση, δεδομένα απλοτύπου APOE, κλινική αξιολόγηση και πληροφορίες για την ηλικία έναρξης. Επιπλέον, πέντε κλινικές ομάδες περιελάμβαναν δεδομένα από την Πρωτοβουλία Νευροαπεικόνισης της Νόσου Αλτσχάιμερ, τη μελέτη A4, τη μελέτη ALFA, το Μητρώο Πρόληψης της Νόσου Αλτσχάιμερ του Ουισκόνσιν και το έργο OASIS3. Αυτές οι ομάδες κάλυψαν μια ποικιλία βιοδεικτών, με έμφαση στην προκλινική AD. Χρησιμοποιήθηκαν όλα τα διαθέσιμα δεδομένα κλινικής διάγνωσης και απλοτύπου APOE στους συμμετέχοντες.
Για τη βιοχημική ανάλυση, συλλέχθηκαν μετρήσεις βιορευστών σε 1.665 συμμετέχοντες σε τρία σημεία. Χρησιμοποιήθηκε τεχνολογία Elecsys για την ανάλυση των Aβ1–42 και pTau181 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και SIMOA (συντομογραφία για single-molecule array) για pTau και NfL στο πλάσμα. Οι μετρήσεις Aβ1–40 δεν ήταν διαθέσιμες σε τρία σημεία και οι αναλογίες Aβ1–42 ή Aβ1–40 δεν συμπεριλήφθηκαν.
Για την απεικόνιση του εγκεφάλου, ο όγκος του ιππόκαμπου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας T1-σταθμισμένη μαγνητική τομογραφία (μαγνητική τομογραφία) σε 5.108 συμμετέχοντες. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε απεικόνιση αμυλοειδούς PET (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων) χρησιμοποιώντας διάφορους ιχνηθέτες σε 7.490 συμμετέχοντες και 1.267 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε απεικόνιση tau PET με φλορταουκιπίρη.
Επιπλέον, η μελέτη χρησιμοποίησε διάφορες στατιστικές μεθόδους, όπως δοκιμές χ2, δοκιμές Kruskal-Wallis, συγκρίσεις ζευγών, ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier, μοντέλο παλινδρόμησης Cox και t-test Welch.
Σε μεταθανάτια δεδομένα, οι ομοζυγώτες APOE4 εμφάνισαν σταθερά υψηλές ή ενδιάμεσες βαθμολογίες για αλλαγές στη νευροπαθολογία της νόσου Αλτσχάιμερ σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η ανάλυση βιοδεικτών in vivo έδειξε ότι οι ομοζυγώτες APOE4 είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα μη φυσιολογικών βιοδεικτών σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες APOE3 ξεκινώντας από την ηλικία των 55 ετών και με σχεδόν πλήρη διείσδυση μη φυσιολογικών επιπέδων βιοδεικτών μέχρι την ηλικία των 65 ετών.
Οι ομοζυγώτες APOE4 εμφανίζουν νωρίτερα εμφάνιση συμπτωμάτων της νόσου Αλτσχάιμερ (AD), της ήπιας γνωστικής εξασθένησης, της άνοιας και του θανάτου σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες APOE3. Η προβλεψιμότητα του χρόνου εμφάνισης των συμπτωμάτων στους ομοζυγώτες APOE4 είναι συγκρίσιμη με αυτή σε άτομα με μεταλλάξεις PSEN1 και σύνδρομο Down.
Οι βιοδείκτες AD σε ομοζυγώτες APOE4 έδειξαν πρώιμες ανωμαλίες, με αλλαγές στα επίπεδα πρωτεΐνης Aβ1-42 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και στις βαθμολογίες Centiloid πριν από την ηλικία των 50 ετών. Αυξήσεις στα επίπεδα φωσφορυλιωμένης tau (pTau) στο ΕΝΥ και στο πλάσμα παρατηρήθηκαν στις αρχές της δεκαετίας των 50, περίπου 10-15 χρόνια πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Τα επίπεδα πρωτεΐνης ελαφριάς αλυσίδας νευρονημάτων αυξήθηκαν απότομα, υποδεικνύοντας νευροεκφυλισμό, ενώ η ατροφία του ιππόκαμπου ξεκίνησε νωρίτερα, υποδηλώνοντας μια ξεχωριστή πορεία των βιοδεικτών που σχετίζονται με το APOE4. Η ολοκληρωμένη μοντελοποίηση ανέδειξε ομοιότητες στις αλλαγές βιοδεικτών μεταξύ ομοζυγώτων APOE4, ADAD και συνδρόμου Down, με αξιοσημείωτες διαφορές στην ατροφία του ιππόκαμπου. Οι αλλαγές βιοδεικτών στο στάδιο της άνοιας AD δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των απλοτύπων APOE, υποδηλώνοντας συνέπεια της παθολογίας ανεξάρτητα από τον γονότυπο και την ηλικία. Επιπλέον, βρέθηκαν σαφείς επιδράσεις της δοσολογίας γονιδίων σε ετερόζυγους APOE3 και APOE4 όσον αφορά τη νευροπαθολογία, τις γνωστικές αλλαγές, την ηλικία θανάτου και τα προφίλ βιοδεικτών.
Παρά την ανάλυση μεγάλης κλίμακας των ομοζυγωτών APOE4, η μελέτη περιορίζεται από την προκατάληψη της δειγματοληψίας ευκολίας, καθώς και από τη μεταβλητότητα μεταξύ των συνόλων δεδομένων, τα ελλείποντα δεδομένα Aβ1–40, τον σχεδιασμό διατομής και τα δημογραφικά στοιχεία των συμμετεχόντων που αποτελούνται κυρίως από λευκούς. Οι μελλοντικές μελέτες θα δώσουν προτεραιότητα στην ένταξη ποικίλων πληθυσμών για την πλήρη κατανόηση του αντίκτυπου του APOE4 στον κίνδυνο AD.
Συμπερασματικά, η μελέτη παρέχει αδιάσειστα στοιχεία ότι τα ομοζυγώτα APOE4 αντιπροσωπεύουν μια ξεχωριστή γενετική εκδήλωση της νόσου Αλτσχάιμερ. Αυτό το εύρημα έχει σημαντικές επιπτώσεις στη δημόσια υγεία, στις πρακτικές γενετικής συμβουλευτικής για τους φορείς και στην κατεύθυνση μελλοντικών ερευνητικών πρωτοβουλιών.