Το γονίδιο APOE4 συνδέεται με την πρώιμη έναρξη της νόσου του Αλτσχάιμερ

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine, οι ερευνητές εξέτασαν τον αντίκτυπο της ομοζυγωτίας του APOE4 (συντομογραφία για την απολιποπρωτεΐνη Ε4) στη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD) χρησιμοποιώντας παθολογικές, κλινικές, και ανάλυση βιοδεικτών. Βρήκαν ότι οι ομοζυγώτες APOE4 εμφανίζουν παθολογία AD και αυξημένα επίπεδα βιοδεικτών AD ξεκινώντας από την ηλικία των 55 ετών, που αντιπροσωπεύουν μια ξεχωριστή παραλλαγή της AD και έναν νέο στόχο για θεραπεία.

Η

Νόσος Alzheimer (AD) σχετίζεται τόσο με σπάνιες όσο και με κοινές γενετικές παραλλαγές που συμβάλλουν στην παθογένειά της. Μεταλλάξεις σε γονίδια όπως τα APP, PSEN1 και PSEN2 προκαλούν πρώιμη έναρξη αυτοσωμικής επικρατούσας ΝΑ (ADAD), ενώ πολλά άλλα γονίδια αυξάνουν τον κίνδυνο σποραδικής ΝΑ. Το APOE είναι ένας σημαντικός γενετικός παράγοντας κινδύνου, με τους ομοζυγώτες APOE4 να έχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο άνοιας κατά τη διάρκεια της ζωής τους σε σύγκριση με τους ετεροζυγώτες ή τους μη φορείς. Ωστόσο, η προβλεψιμότητα της έναρξης των συμπτωμάτων σε ομοζυγώτες APOE4 δεν έχει μελετηθεί διεξοδικά. Η προβλέψιμη αλληλουχία παθολογικών, βιοδεικτών και κλινικών αλλαγών στο γενετικά καθορισμένο άσθμα παρέχει πληροφορίες σχετικά με την παθοφυσιολογία του άσθματος. Αν και προηγούμενες μελέτες έχουν αξιολογήσει την επίδραση του APOE στις αλλαγές των βιοδεικτών, λίγοι έχουν αναλύσει την επίδραση της δόσης γονιδίου στις κατηγορίες βιοδεικτών άσθματος σε ομοζυγώτες APOE4. Η κατανόηση αυτών των γενετικών επιρροών μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη εξατομικευμένων στρατηγικών πρόληψης και προσεγγίσεων θεραπείας για το άσθμα.

Στόχος αυτής της μελέτης ήταν επομένως να αξιολογήσει τις παθολογικές, κλινικές και βιοδείκτες μεταβολών σε άτομα με ομοζυγωτία APOE4 για να προσδιοριστεί εάν μπορούν να ταξινομηθούν ως ξεχωριστός τύπος γενετικά καθορισμένης άνοιας, που ενδεχομένως αντιπροσωπεύει μία από τις πιο κοινές μονογονιδιακές ασθένειες.

Σε αυτήν τη μελέτη χρησιμοποιήθηκαν δύο ξεχωριστές πηγές ανθρώπινων δεδομένων:

1. νευροπαθολογική μελέτη που χρησιμοποιεί δεδομένα από δότες εγκεφάλου από το Εθνικό Συντονιστικό Κέντρο Αλτσχάιμερ (NACC) (n = 3.297) και
2. in vivo ανάλυση από πέντε κλινικές κοόρτες με διαφορετικούς βιοδείκτες (n = 10.039).

Η μελέτη περιελάμβανε άτομα από NACC με νευροπαθολογική αξιολόγηση, δεδομένα απλότυπου APOE, κλινική αξιολόγηση και πληροφορίες ηλικίας έναρξης. Επιπλέον, οι πέντε κλινικές κοόρτες περιελάμβαναν δεδομένα από την Πρωτοβουλία Νευροαπεικόνισης για τη Νόσο του Αλτσχάιμερ, τη Μελέτη Α4, τη Μελέτη ALFA, το Μητρώο Πρόληψης Νόσου του Αλτσχάιμερ του Ουισκόνσιν και το Πρόγραμμα OASIS3. Αυτές οι κοόρτες κάλυψαν μια ποικιλία βιοδεικτών, εστιάζοντας στην προκλινική ΝΑ. Όλα τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την κλινική διάγνωση και τον απλότυπο APOE χρησιμοποιήθηκαν για τους συμμετέχοντες.

Στο πλαίσιο της βιοχημικής ανάλυσης, ελήφθησαν μετρήσεις βιορευστού από 1.665 συμμετέχοντες από τρεις τοποθεσίες. Η τεχνολογία Elecsys χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) Αβ1–42 και pTau181 και SIMOA (συντομογραφία για μια συστοιχία μορίων) για pTau και NfL πλάσματος. Οι μετρήσεις Aβ1–40 δεν ήταν διαθέσιμες σε τρεις τοποθεσίες και η αναλογία Aβ1–42 ή Aβ1–40 δεν συμπεριλήφθηκε.

Στην απεικόνιση του εγκεφάλου, ο όγκος του ιππόκαμπου αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας MRI (απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού) με στάθμιση T1 σε 5.108 συμμετέχοντες. Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε απεικόνιση αμυλοειδούς PET (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων) με τη χρήση διαφόρων ανιχνευτών σε 7.490 συμμετέχοντες και 1.267 συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε απεικόνιση tau PET με flortaucipir.

Επιπλέον, η μελέτη χρησιμοποίησε διάφορες στατιστικές μεθόδους, συμπεριλαμβανομένων των δοκιμών chi-square, των δοκιμών Kruskal-Wallis, των συγκρίσεων κατά ζεύγη, της ανάλυσης επιβίωσης Kaplan-Meier, του μοντέλου παλινδρόμησης Cox και του τεστ t Welch.

Στα μεταθανάτια δεδομένα, οι ομοζυγώτες APOE4 έδειξαν σταθερά υψηλές ή μέτριες βαθμολογίες για αλλαγές στη νευροπαθολογία της AD σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η ανάλυση βιοδεικτών in vivo έδειξε ότι οι ομοζυγώτες APOE4 έχουν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα μη φυσιολογικών βιοδεικτών σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες APOE3, ξεκινώντας από την ηλικία των 55 ετών, με σχεδόν πλήρη επίλυση των μη φυσιολογικών επιπέδων βιοδεικτών έως την ηλικία των 65 ετών.

Οι ομοζυγώτες APOE4 εμφανίζουν πρώιμη έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου Alzheimer (AD), ήπιας γνωστικής εξασθένησης, άνοιας και θανάτου σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες APOE3. Η προβλεψιμότητα του χρόνου έναρξης των συμπτωμάτων στους ομοζυγώτες για το APOE4 είναι συγκρίσιμη με αυτή σε άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο PSEN1 και σύνδρομο Down.

Οι βιοδείκτες AD σε ομοζυγώτες APOE4 έδειξαν πρώιμες ανωμαλίες, με αλλαγές στα επίπεδα πρωτεΐνης Aβ1-42 του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) και βαθμολογίες Centiloid έως την ηλικία των 50 ετών. Αυξήσεις στα επίπεδα φωσφορυλιωμένης tau (pTau) στο ΕΝΥ και στο πλάσμα παρατηρήθηκαν στις αρχές της δεκαετίας του '50, περίπου 10-15 χρόνια πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων. Τα επίπεδα πρωτεΐνης ελαφριάς αλυσίδας νευροινιδίων αυξήθηκαν δραματικά, υποδεικνύοντας νευροεκφυλισμό, ενώ η ατροφία του ιππόκαμπου ξεκίνησε νωρίτερα, υποδηλώνοντας μια ξεχωριστή τροχιά για βιοδείκτες που σχετίζονται με το APOE4. Η ολοκληρωμένη μοντελοποίηση τόνισε ομοιότητες στις αλλαγές βιοδεικτών μεταξύ ομοζυγώτων για το APOE4, το ADAD και το σύνδρομο Down, με αξιοσημείωτες διαφορές στην ατροφία του ιππόκαμπου. Οι αλλαγές στους βιοδείκτες στο στάδιο της άνοιας AD δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των απλοτύπων APOE, υποδεικνύοντας συνέπεια της παθολογίας ανεξάρτητα από τον γονότυπο και την ηλικία. Επιπλέον, σαφείς επιδράσεις γονιδιακής δοσολογίας βρέθηκαν στους ετεροζυγώτες APOE3 και APOE4 στη νευροπαθολογία, τις γνωστικές αλλαγές, την ηλικία κατά το θάνατο και τα προφίλ βιοδεικτών.

Παρά την εκτενή ανάλυση των ομοζυγώτων APOE4, η μελέτη περιορίζεται από την προκατάληψη που εισάγεται από την επιλογή δειγμάτων ευκολίας, καθώς και από τη μεταβλητότητα μεταξύ των συνόλων δεδομένων, την έλλειψη δεδομένων για τα επίπεδα Aβ1–40, τον σχεδιασμό διατομής και τα δημογραφικά στοιχεία των κυρίως λευκών συμμετεχόντων. Στο μέλλον, θα είναι προτεραιότητα να συμπεριληφθούν διαφορετικοί πληθυσμοί σε μελέτες για την πλήρη κατανόηση της επίδρασης του APOE4 στον κίνδυνο AD.

Συμπερασματικά, η μελέτη παρέχει αδιάσειστα στοιχεία ότι οι ομοζυγώτες APOE4 αντιπροσωπεύουν μια ξεχωριστή γενετική εκδήλωση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Αυτό το εύρημα έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη δημόσια υγεία, την πρακτική της γενετικής συμβουλευτικής για φορείς και την κατεύθυνση μελλοντικών ερευνητικών πρωτοβουλιών.