Γιατί οι μη καπνιστές ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα έχουν χειρότερα αποτελέσματα;

Ερευνητές από το University College του Λονδίνου (UCL), το Ινστιτούτο Francis Crick και την AstraZeneca ανακάλυψαν τον λόγο για τον οποίο οι στοχευμένες θεραπείες για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα δεν λειτουργούν σε ορισμένους ασθενείς, ειδικά σε εκείνους που δεν έχουν καπνίσει ποτέ.

Έρευνα που δημοσιεύτηκε στο Nature Communications δείχνει ότι τα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα με δύο συγκεκριμένες γενετικές μεταλλάξεις είναι πιο πιθανό να διπλασιάσουν το γονιδιωματικό τους φορτίο, κάτι που τα βοηθά να επιβιώσουν από τη θεραπεία και να αναπτύξουν καρκίνο. Τη σταθερότητά του.

Στο Ηνωμένο Βασίλειο, ο καρκίνος του πνεύμονα είναι ο τρίτος πιο κοινός τύπος καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτων από καρκίνο. Περίπου το 85% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και είναι ο πιο κοινός τύπος σε ασθενείς που δεν έχουν καπνίσει ποτέ. Εξεταζόμενος ξεχωριστά, ο καρκίνος του πνεύμονα στους «ποτέ καπνιστές» είναι η πέμπτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως.

Η πιο κοινή γενετική μετάλλαξη που εντοπίζεται στο NSCLC είναι στο γονίδιο του υποδοχέα της επιδερμικής ανάπτυξης (EGFR), το οποίο επιτρέπει στα καρκινικά κύτταρα να αναπτυχθούν ταχύτερα. Εντοπίζεται σε περίπου 10-15% των περιπτώσεων ΜΜΚΠ στο ΗΒ, ειδικά σε ασθενείς που δεν έχουν καπνίσει ποτέ.

Η επιβίωση εξαρτάται από το στάδιο του καρκίνου και μόνο το ένα τρίτο περίπου των ασθενών με σταδίου IV ΜΜΚΠ και μετάλλαξη EGFR επιβιώνει τρία χρόνια.

Οι θεραπείες για τον καρκίνο του πνεύμονα που στοχεύουν αυτή τη μετάλλαξη, γνωστές ως αναστολείς EGFR, είναι διαθέσιμες για περισσότερα από 15 χρόνια. Ωστόσο, ενώ οι καρκινικοί όγκοι ορισμένων ασθενών συρρικνώνονται όταν χρησιμοποιούν αναστολείς EGFR, άλλοι ασθενείς, ειδικά εκείνοι που έχουν επιπλέον μετάλλαξη στο γονίδιο p53 (που παίζει ρόλο στην καταστολή του όγκου), δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία και έχουν πολύ χειρότερα ποσοστά επιβίωσης. Αλλά οι επιστήμονες και οι κλινικοί γιατροί εξακολουθούν να μην μπορούν να εξηγήσουν γιατί συμβαίνει αυτό.

Για να βρουν την απάντηση, οι ερευνητές ανέλυσαν εκ νέου δεδομένα από δοκιμές του νεότερου αναστολέα EGFR, της osimertinib, που αναπτύχθηκε από την AstraZeneca. Εξέτασαν τις βασικές σαρώσεις και τις πρώτες σαρώσεις παρακολούθησης που πραγματοποιήθηκαν μετά από αρκετούς μήνες θεραπείας σε ασθενείς με μετάλλαξη EGFR ή με μετάλλαξη EGFR και p53.

Η ομάδα συνέκρινε κάθε όγκο σε σαρώσεις, πολύ μεγαλύτερο από αυτό που μετρήθηκε στην αρχική μελέτη. Διαπίστωσαν ότι σε ασθενείς με μόνο μεταλλάξεις EGFR, όλοι οι όγκοι συρρικνώθηκαν ως απάντηση στη θεραπεία. Αλλά σε ασθενείς με αμφότερες τις μεταλλάξεις, ενώ ορισμένοι όγκοι συρρικνώθηκαν, άλλοι μεγάλωσαν, παρέχοντας ενδείξεις ταχείας αντίστασης στο φάρμακο. Αυτός ο τύπος ανταπόκρισης, όπου ορισμένες αλλά όχι όλες οι περιοχές καρκίνου συρρικνώνονται ως απόκριση στη φαρμακευτική θεραπεία σε έναν μόνο ασθενή, είναι γνωστός ως "μικτή απόκριση" και αποτελεί πρόκληση για τους ογκολόγους που φροντίζουν ασθενείς με καρκίνο.

Για να διερευνήσει γιατί ορισμένοι όγκοι σε αυτούς τους ασθενείς ήταν πιο ευαίσθητοι στην αντοχή στα φάρμακα, η ομάδα μελέτησε στη συνέχεια ένα μοντέλο ποντικού με μεταλλάξεις τόσο EGFR όσο και p53. Διαπίστωσαν ότι μέσα στους ανθεκτικούς όγκους σε αυτά τα ποντίκια, πολλά περισσότερα καρκινικά κύτταρα είχαν διπλασιάσει το γονιδιωματικό τους φορτίο, δίνοντάς τους επιπλέον αντίγραφα όλων των χρωμοσωμάτων τους.

Στη συνέχεια οι ερευνητές αντιμετώπισαν καρκινικά κύτταρα του πνεύμονα στο εργαστήριο, μερικά με μόνο μία μετάλλαξη EGFR και άλλα και με τις δύο μεταλλάξεις, με έναν αναστολέα EGFR. Διαπίστωσαν ότι μετά από πέντε εβδομάδες έκθεσης στο φάρμακο, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό κυττάρων με διπλή μετάλλαξη και διπλό γονιδιωματικό φορτίο είχε επεκταθεί σε νέα κύτταρα που ήταν ανθεκτικά στο φάρμακο.

Ο καθηγητής Charles Swanton, από το University College του Λονδίνου και το Ινστιτούτο Francis Crick, δήλωσε: «Δείξαμε γιατί η μετάλλαξη p53 σχετίζεται με χειρότερη επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που δεν σχετίζεται με το κάπνισμα, ο οποίος είναι συνδυασμός EGFR και μεταλλάξεις p53 που επιτρέπουν διπλασιασμό του γονιδιώματος Αυτό αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών στα φάρμακα κυττάρων μέσω αστάθειας των χρωμοσωμάτων."

Ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν ήδη ελεγχθεί για μεταλλάξεις EGFR και p53, αλλά δεν υπάρχει επί του παρόντος τυπική εξέταση για την ανίχνευση της παρουσίας διπλασιασμού ολόκληρου του γονιδιώματος. Οι ερευνητές ήδη αναζητούν τρόπους για να αναπτύξουν ένα διαγνωστικό τεστ για κλινική χρήση.

Ο Δρ Κρίσπιν Χάιλι, από το University College του Λονδίνου και σύμβουλος ογκολόγος στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Λονδίνου, είπε: «Μόλις μπορέσουμε να αναγνωρίσουμε ασθενείς με μεταλλάξεις EGFR και p53 των οποίων οι όγκοι εμφανίζουν διπλασιασμούς ολόκληρου του γονιδιώματος, θα είμαστε σε θέση να θεραπεύσουμε αυτούς τους ασθενείς πιο επιλεκτικά. Αυτό θα μπορούσε να σημαίνει πιο εντατική επιτήρηση, πρώιμη ακτινοθεραπεία ή κατάλυση σε στοχευόμενους ανθεκτικούς όγκους ή πρώιμη χρήση συνδυασμών αναστολέων EGFR όπως το osimertinib με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας."