Το φάρμακο LM11A-31 επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ σε δοκιμή

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine, οι ερευνητές διεξήγαγαν μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 2α για να εξετάσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του LM11A-31 στη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ (AD) μέσω ρύθμιση του υποδοχέα νευροτροφίνης p75 (p75NTR).

Η AD όψιμης έναρξης είναι η πιο κοινή μορφή άνοιας, που χαρακτηρίζεται από συναπτική ανεπάρκεια, εκφυλισμό και απώλεια νευρικών κυττάρων. Αν και τα δύο κύρια φάρμακα για τη θεραπεία της AD στοχεύουν στη συσσώρευση μη φυσιολογικής πρωτεΐνης αμυλοειδούς-β ή tau, αντιμετωπίζουν μόνο μέρος της παθοφυσιολογίας. Μια άλλη προσέγγιση είναι η στόχευση υποδοχέων και δικτύων σηματοδότησης που επηρεάζουν θεμελιώδεις βιολογικές οδούς. Προκλινικές μελέτες δείχνουν ότι η τροποποίηση του p75NTR με το νέο μικρό μόριο LM11A-31 μειώνει τη συναπτική απώλεια που προκαλείται από το αμυλοειδές και την παθολογική ταυ.

Περιγραφή της μελέτης

Σε αυτήν την τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή, οι ερευνητές εξέτασαν εάν το LM11A-31 θα μπορούσε να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου του Αλτσχάιμερ ρυθμίζοντας το p75NTR στους ανθρώπους.

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν από του στόματος κάψουλες LM11A-31 σε δόσεις των 200 mg και 400 mg ή εικονικό φάρμακο σε αναλογία 1:1:1 σε 242 ασθενείς με ήπιο έως μέτριο άσθμα για 26 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες είχαν βιολογικά επιβεβαιωμένη νόσο Αλτσχάιμερ (επίπεδο αμυλοειδούς β πρωτεΐνης εγκεφαλονωτιαίου υγρού 42 (Αβ42) κάτω από 550 ng/L ή αναλογία Αβ42:β40 κάτω από 0,89), που διαγνώστηκε σύμφωνα με κριτήρια McKhann, με σκορ Mini Psychiatric SE (MMSE) 26, Η κλίμακα γηριατρικής κατάθλιψης (GDS) βαθμολογείται κάτω από 5,0, βαθμολογίες τροποποιημένης ισχαιμικής κλίμακας Hacinski (HIS) ≤ 4,0, επίσημη εκπαίδευση ≥ 8 χρόνια και προηγούμενη γνωστική έκπτωση ≥ 6 μήνες.

Οι κατάλληλοι συμμετέχοντες λάμβαναν αναστολείς ακετυλοχολινεστεράσης (AchEIs) ή μερικούς ανταγωνιστές των υποδοχέων NMDA ≥ 3 μήνες πριν από την έναρξη της μελέτης. Δεν έπαιρναν παράνομα φάρμακα όπως αντιψυχωσικά, βενζοδιαζεπίνες, αντιεπιληπτικά φάρμακα, ηρεμιστικά, κεντρικά ενεργά αντιυπερτασικά φάρμακα, νοοτροπικά (εκτός από το ginkgo biloba) ή αναλγητικά που περιέχουν οπιοειδή.

Το πρωταρχικό αποτέλεσμα της μελέτης ήταν η ασφάλεια και η ανεκτότητα των φαρμάκων όπως αξιολογήθηκαν από την Κλίμακα Βαθμολόγησης Σοβαρότητας Αυτοκτονικού Ιδεασμού και Συμπεριφοράς της Κολούμπια (C-SSRS), τα ζωτικά σημεία, η αρτηριακή πίεση και οι αιματολογικές παραμέτρους. Η δομική μαγνητική τομογραφία (sMRI), η τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων φθοριοδεοξυγλυκόζης (FDG-PET) και οι βιοδείκτες εγκεφαλονωτιαίου υγρού (CSF) χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση δευτερογενών γνωστικών αποτελεσμάτων. Οι δείκτες AD περιελάμβαναν φωσφορυλιωμένη ταυ στο Thr181, ολική πρωτεΐνη ταυ, δραστηριότητα Αβ40, Αβ42 και AChE. Η ομάδα χρησιμοποίησε ένα εξατομικευμένο νευροψυχολογικό τεστ για να αξιολογήσει τα δευτερογενή γνωστικά αποτελέσματα κατά την έναρξη, τις εβδομάδες 12 και 26.

Αποτελέσματα έρευνας

Η μελέτη διαπίστωσε ότι το LM11A-31 ήταν ασφαλές και καλά ανεκτό, χωρίς σημαντικές ανησυχίες για την ασφάλεια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν πονοκέφαλο, διάρροια, ηωσινοφιλία και ρινοφαρυγγίτιδα, με γαστρεντερικά προβλήματα και ηωσινοφιλία να είναι οι κύριοι λόγοι διακοπής του φαρμάκου. Υπήρχαν περισσότερες διακοπές στην ομάδα των 400 mg σε σύγκριση με τις ομάδες των 200 mg και εικονικό φάρμακο. Η μαγνητική τομογραφία δεν αποκάλυψε ανησυχίες για την ασφάλεια των φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων ανωμαλιών που σχετίζονται με το αμυλοειδές. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στις γνωστικές βαθμολογίες ή ανωμαλίες αμυλοειδούς μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας.

Α. Οι αναλύσεις μεικτών μοντέλων δύο παραγόντων της συνδιακύμανσης εξέτασαν τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ θεραπείας (φάρμακο ή εικονικό φάρμακο) και χρόνου (πριν ή μετά τη θεραπεία). Μια μονόδρομη t-contrast που εξέτασε την υπόθεση αλληλεπίδρασης (το φάρμακο επιβραδύνει την εξέλιξη σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο) έδειξε ότι η θεραπεία με LM11A-31 επιβράδυνε τον διαμήκη εκφυλισμό (αριστερά πλαίσια) και τον υπομεταβολισμό γλυκόζης (δεξιά πλαίσια) στην ομάδα που έλαβε φάρμακο (cMRI, n = 127, PET, n = 121), σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου (sMRI, n = 66, PET, n = 62). Τα Voxel που δείχνουν αυτήν την αλληλεπίδραση εμφανίζονται στο μη διορθωμένο όριο P < 0,05 (ματζέντα χρώμα) σε μια ειδική για τον πληθυσμό φλοιώδη επιφάνεια. Το αριστερό και το δεξί ημισφαίριο εμφανίζονται στην επάνω και κάτω σειρά, αντίστοιχα. Οι περιοχές του εγκεφάλου που δείχνουν αλληλεπιδράσεις που δεν συνάδουν με την υπόθεση φαίνονται στο Σχήμα 7 στα Συμπληρωματικά Δεδομένα.
σι. Συνολικός αριθμός voxels σε προκαθορισμένες ευάλωτες περιοχές του εγκεφάλου AD (συνολική περιοχή γραφημάτων πίτας) που δείχνουν είτε αλληλεπίδραση συνεπούς υπόθεσης (χρωματικό χρώμα) είτε ασυνεπή αλληλεπίδραση υπόθεσης (κίτρινο χρώμα) σε καθεμία από τις μεθόδους απεικόνισης (cMRI, αριστερό πλαίσιο. FDG PET, δεξιό πλαίσιο) σε ολοένα και πιο φιλελεύθερα μη προσαρμοσμένα όρια P < 0,01 και P < 0,05. Οι προσομοιώσεις του Μόντε Κάρλο έδειξαν ότι οι αναλογίες των φωνοστοιχείων που εμφανίζουν αποτελέσματα σύμφωνα με την υπόθεση έναντι εκείνων που δεν συνάδουν με την υπόθεση ήταν σημαντικά υψηλότερες από αυτές που παρατηρήθηκαν από τυχαία δημιουργημένα δεδομένα τόσο για cMRI όσο και για PET (P

Το LM11A-31 μείωσε αποτελεσματικά την αύξηση των Αβ42 και Αβ40 στο ΕΝΥ σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου. Το φάρμακο έδειξε επίσης μείωση στη διάμεση ετήσια ποσοστιαία μεταβολή στον βιοδείκτη προσυναπτικής πρωτεΐνης SNAP25 και μείωση στον μετασυναπτικό βιοδείκτη NG, υποδηλώνοντας επιβράδυνση στην απώλεια προσυναπτικών και μετασυναπτικών συνδέσεων. Το LM11A-31 μείωσε επίσης την ανάπτυξη YKL40, με αποτέλεσμα μειωμένες βαθμολογίες MMSE και αυξημένες βαθμολογίες ADAS-Cog-13. Το φάρμακο μείωσε επίσης την απώλεια φαιάς ουσίας στον μετωπιαίο λοβό και τον οπίσθιο βρεγματικό φλοιό και μείωσε το μεταβολισμό της γλυκόζης σε περιοχές όπως ο ενδορινικός φλοιός, ο κροταφικός φλοιός, ο ιππόκαμπος, ο νησιωτικός φλοιός και ο προμετωπιαίος φλοιός.

Συμπέρασμα

Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η τροποποίηση του p75NTR από το LM11A-31 είναι κατάλληλη για μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές. Το LM11A-31 πληρούσε το πρωτεύον κριτήριο ασφάλειας και ήταν καλά ανεκτή από ασθενείς με ήπιες έως σοβαρές μορφές άσθματος. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν την ανάγκη για περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας για την αξιολόγηση της σκοπιμότητας χρήσης μικρών μορίων για τη ρύθμιση του p75NTR ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου στην AD. Η μελέτη διαπίστωσε ότι το LM11A-31 επηρέασε σημαντικά διάφορους βιοδείκτες, συμπεριλαμβανομένων των Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG και YKL40, υποδεικνύοντας εξασθένηση της παθολογικής ανάπτυξης. Μελλοντικές μελέτες μπορεί να αξιολογήσουν πρόσθετους δείκτες της νευρογλοιακής υγείας.