Δεν είναι παρενέργεια φαρμάκου, αλλά η ίδια η γρίπη: μια μεγάλη μελέτη έχει αποκαταστήσει την οσελταμιβίρη στα παιδιά

Επί δύο δεκαετίες, υπάρχει μια συζήτηση σχετικά με το εάν το αντιιικό φάρμακο οσελταμιβίρη (Tamiflu) προκαλεί «νευροψυχιατρικά συμβάντα» στα παιδιά, που κυμαίνονται από σύγχυση έως παραισθήσεις, ή εάν ευθύνεται ο ίδιος ο ιός της γρίπης. Μια μελέτη μεγάλης κλίμακας από το Vanderbilt βρήκε μια απάντηση: σε παιδιά με γρίπη, η θεραπεία με οσελταμιβίρη σχετίζεται με ~50% χαμηλότερο κίνδυνο σοβαρών νευροψυχιατρικών συμβάντων, ενώ σε παιδιά που έλαβαν το φάρμακο προφυλακτικά χωρίς γρίπη, ο κίνδυνος δεν είναι υψηλότερος από την αρχική τιμή. Με άλλα λόγια, η γρίπη, και όχι το Tamiflu, προκαλεί τον κίνδυνο. Η μελέτη δημοσιεύεται στο JAMA Neurology.

Ιστορικό της μελέτης

Από τις «εξάρσεις κρουσμάτων» και τις εποχιακές επιδημίες της δεκαετίας του 2000, οι παιδίατροι έχουν ένα ανησυχητικό ερώτημα: γιατί ορισμένα παιδιά εμφανίζουν επιληπτικές κρίσεις, σύγχυση, ψυχωτικά επεισόδια και απότομες αλλαγές στη συμπεριφορά τους στο πλαίσιο της γρίπης - από τον ιό ή από τη θεραπεία; Η ίδια η γρίπη μπορεί να επηρεάσει το νευρικό σύστημα (πυρετικοί σπασμοί, εγκεφαλοπάθεια, μεταλοιμώδη ψυχιατρικά φαινόμενα) και ο κίνδυνος είναι υψηλότερος με υψηλό πυρετό, αφυδάτωση και φλεγμονώδη καταρράκτη. Σε αυτό το πλαίσιο, περιπτώσεις νευροψυχιατρικών συμβάντων σε παιδιά που έλαβαν οσελταμιβίρη εισήλθαν στο δημόσιο χώρο και το φάρμακο απέκτησε τη φήμη του ως δυνητικά «επικίνδυνο για τον εγκέφαλο».

Φαρμακολογικά, η οσελταμιβίρη δεν έχει προφανείς «νευροψυχιατρικούς» στόχους: είναι ένα προφάρμακο που μπλοκάρει την ιική νευραμινιδάση, με περιορισμένη διείσδυση μέσω του αιματοεγκεφαλικού φραγμού σε τυπικές δόσεις. Αλλά η κλινική επιδημιολογία γνωρίζει την επίδραση των «μικτών ενδείξεων»: οι πιο σοβαροί ασθενείς συχνά αντιμετωπίζονται πιο ενεργά, πράγμα που σημαίνει ότι ο αρχικός κίνδυνος επιπλοκών είναι υψηλότερος ανεξάρτητα από τη θεραπεία. Εξ ου και το δίλημμα: εάν ένα παιδί τη 2η ή 3η ημέρα της γρίπης εμφανίσει επιληπτικές κρίσεις ή παραισθήσεις ενώ λαμβάνει Tamiflu, αυτό δεν αποδεικνύει αιτιότητα - η ίδια η ασθένεια και το φλεγμονώδες υπόβαθρό της θα μπορούσαν να έχουν πυροδοτήσει το συμβάν.

Για να ξεκαθαρίσουμε το θέμα, χρειαζόμαστε μεγάλες, καλά σχεδιασμένες ομάδες με ακριβή «χρονική αντιστοίχιση»: συγκρίνουμε παιδιά σε περιόδους με και χωρίς επιβεβαιωμένη γρίπη· μεταξύ εκείνων που νόσησαν, συγκρίνουμε εκείνα που έλαβαν οσελταμιβίρη με εκείνα που δεν έλαβαν· εξετάζουμε ξεχωριστά τις προφυλακτικές αγωγές σε επαφές χωρίς λοίμωξη. Τα αυστηρά τελικά σημεία (νοσηλείες/επείγουσες επισκέψεις λόγω επιληπτικών κρίσεων, εγκεφαλίτιδας, ψύχωσης, αυτοκτονικής συμπεριφοράς) είναι επίσης σημαντικά, όπως και οι μέθοδοι που ελαχιστοποιούν τα συστηματικά σφάλματα (αυτοπαρακολούθηση σε έναν ασθενή, λαμβάνοντας υπόψη τη συννοσηρότητα, την ηλικία, την εποχή).

Η παιδιατρική πρακτική έχει άμεση ανάγκη από μια τέτοια απάντηση: οι γονείς και ορισμένοι γιατροί μερικές φορές αναβάλλουν τη θεραπεία λόγω παλιών «ιστοριών τρόμου», αν και η έγκαιρη καταστολή της αναπαραγωγής του ιού είναι αυτή που μειώνει δυνητικά τον κίνδυνο επιπλοκών - συμπεριλαμβανομένων των νευρολογικών. Εάν αποδειχθεί ότι η κύρια συμβολή στα νευροψυχιατρικά συμβάντα στα παιδιά οφείλεται στην ίδια τη γρίπη και η αντιιική θεραπεία δεν αυξάνει, αλλά μειώνει αυτόν τον κίνδυνο, αυτό θα ενισχύσει τις συστάσεις για έγκαιρη χορήγηση και θα βοηθήσει στην άρση του στίγματος γύρω από το φάρμακο.

Τι ακριβώς αποδείχθηκε

• Η ίδια η γρίπη αυξάνει τον κίνδυνο νευρολογικών και ψυχιατρικών επιπλοκών στα παιδιά σε σύγκριση με τα παιδιά που δεν έχουν νοσήσει από γρίπη.
• Μεταξύ των ατόμων με γρίπη, η θεραπεία με οσελταμιβίρη μείωσε τον κίνδυνο σοβαρών νευροψυχιατρικών επεισοδίων περίπου στο μισό σε σύγκριση με την απουσία θεραπείας.
• Η προφυλακτική χορήγηση οσελταμιβίρης σε παιδιά χωρίς γρίπη δεν αύξησε τον κίνδυνο σε σύγκριση με την αρχική τιμή.

Πώς διεξήχθη η μελέτη

Η αναδρομική μελέτη κοόρτης περιελάμβανε 692.295 παιδιά και εφήβους ηλικίας 5-17 ετών ασφαλισμένους στο σύστημα Medicaid του Τενεσί (παρατήρηση: 2016-2020). Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης, καταγράφηκαν 1.230 σοβαρά νευροψυχιατρικά συμβάντα (898 νευρολογικά και 332 ψυχιατρικά). Τα «σοβαρά» συμβάντα περιελάμβαναν, για παράδειγμα, επιληπτικές κρίσεις, εγκεφαλίτιδα, διαταραχές συνείδησης, κινητικές διαταραχές, καθώς και αυτοκτονική ή αυτοτραυματική συμπεριφορά, ψύχωση/ψευδαισθήσεις, σοβαρές διαταραχές της διάθεσης.

• Σχεδιασμός και συμπεράσματα των συγγραφέων (περίληψη PubMed): Κατά τη διάρκεια περιόδων γρίπης, η οσελταμιβίρη σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο σοβαρών νευροψυχιατρικών συμβαμάτων. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τη χρήση του φαρμάκου για την πρόληψη των επιπλοκών της γρίπης.

Γιατί έχει σημασία - και τι θα αλλάξει στην πράξη

• Ανακουφίζοντας από έναν μακροχρόνιο φόβο. Για χρόνια, οι συσκευασίες του Tamiflu έφεραν μια προειδοποίηση με «μαύρο περίγραμμα» για πιθανές νευροψυχιατρικές επιπτώσεις. Νέα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η γρίπη, όχι το φάρμακο, ευθύνεται και ότι η θεραπεία στην πραγματικότητα προστατεύει.
• Μην καθυστερείτε τη θεραπεία. Εάν υπάρχει υποψία γρίπης σε ένα παιδί (ειδικά από ομάδες υψηλού κινδύνου), η έγκαιρη έναρξη της οσελταμιβίρης μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο νευρολογικών/ψυχιατρικών επιπλοκών.
• Συμμόρφωση με τις συστάσεις. Οι συγγραφείς τονίζουν: αυτό ενισχύει τη θέση των επαγγελματικών κοινοτήτων (συμπεριλαμβανομένης της AAP) σχετικά με τη συνταγογράφηση αντιιικών φαρμάκων για τη γρίπη στα παιδιά.

Γεγονότα και αριθμοί που αξίζει να θυμόμαστε

• 692.295 παιδιά ηλικίας 5-17 ετών· 4 έτη παρατήρησης (2016-2020).
• 1.230 σοβαρά νευροψυχιατρικά συμβάντα κατά τη διάρκεια της περιόδου (≈900 νευρολογικά και 330 ψυχιατρικά).
• Σε ασθενείς με γρίπη, η οσελταμιβίρη μειώνει τον κίνδυνο τέτοιων συμβάντων κατά ~50% σε σύγκριση με τη μη χορήγηση θεραπείας.

Πλαίσιο της σεζόν 2024/25

Πολλά κέντρα έχουν αναφέρει πιο συχνές και σοβαρές νευρολογικές επιπλοκές της γρίπης σε παιδιά την περασμένη σεζόν (συμπεριλαμβανομένων επιληπτικών κρίσεων και νεκρωτικής εγκεφαλοπάθειας) - ένα ακόμη επιχείρημα για να μην καθυστερήσει η αντιιική θεραπεία όταν υπάρχει κλινική υποψία.

Απόχρωση και περιορισμοί

• Παρατηρητικός σχεδιασμός: ιδανική είναι η τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), αλλά εδώ χρησιμοποίησαν μεγάλα δεδομένα πραγματικού κόσμου. Είναι πιθανή η υπολειμματική σύγχυση.
• Γενικευσιμότητα: ομάδες - Medicaid του Τενεσί· τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε άλλες πολιτείες/χώρες και ασφαλιστικούς πληθυσμούς.
• Σπάνια συμβάντα ≠ μηδενικός κίνδυνος: Όπως με κάθε φάρμακο, είναι πιθανές μεμονωμένες αντιδράσεις. Η παρακολούθηση των συμπτωμάτων είναι απαραίτητη. (Ωστόσο, νέα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κατά μέσο όρο η ισορροπία είναι σαφώς υπέρ της θεραπείας.)

Τι πρέπει να κάνουν οι γονείς;

• Επικοινωνήστε με τον παιδίατρό σας με τα πρώτα συμπτώματα γρίπης - καλύτερα να ξεκινήσετε εντός των πρώτων 48 ωρών.
• Μην διακόψετε τη θεραπεία λόγω των «ιστοριών τρόμου» του Tamiflu: τα στοιχεία δείχνουν προστατευτική δράση στο νευρικό σύστημα.
• Παρακολουθήστε την κατάσταση του παιδιού σας όπως συμβαίνει με οποιαδήποτε ασθένεια/φαρμακευτική αγωγή (υπνηλία, επιληπτικές κρίσεις, συμπεριφορά) - εάν ανησυχείτε, ζητήστε βοήθεια.

Σχόλιο των συγγραφέων

Οι συγγραφείς διατυπώνουν το συμπέρασμά τους αρκετά απερίφραστα: η πηγή κινδύνου είναι η ίδια η γρίπη, όχι η οσελταμιβίρη. Στην ομάδα παιδιών με εργαστηριακή/κλινική επιβεβαίωση γρίπης, η οσελταμιβίρη συσχετίστηκε με περίπου 50% χαμηλότερο κίνδυνο σοβαρών νευροψυχιατρικών συμβαμάτων, ενώ η προφυλακτική χρήση χωρίς γρίπη δεν αύξησε τον κίνδυνο σε σχέση με την αρχική τιμή. Αυτά τα αποτελέσματα, λέει η ομάδα, υποστηρίζουν τη χρήση της οσελταμιβίρης για την πρόληψη επιπλοκών της γρίπης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Τι τονίζουν ξεχωριστά οι συγγραφείς:

• Τρεις παρατηρήσεις συνολικά δεν υποστηρίζουν την υπόθεση της «πρόκλησης» συμβάντων από το ίδιο το φάρμακο: (1) οι περίοδοι γρίπης σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου· (2) κατά τη διάρκεια της γρίπης, η θεραπεία σχετίζεται με μείωση του κινδύνου· (3) χωρίς γρίπη, η προφυλακτική οσελταμιβίρη δεν αυξάνει τον κίνδυνο.
• Πρακτική σημασία: εάν υπάρχει κλινική υποψία γρίπης σε ένα παιδί, μην καθυστερείτε τη θεραπεία, ειδικά σε ομάδες υψηλού κινδύνου. Οι ανησυχίες σχετικά με «νευροψυχιατρικές παρενέργειες» δεν θα πρέπει να επηρεάζουν την έγκαιρη χορήγηση.
• Περιορισμοί σχεδιασμού: Πρόκειται για μια παρατηρητική μελέτη, αν και σε πολύ μεγάλη βάση (≈692.000 παιδιά· 1.230 σοβαρά συμβάντα). Είναι πιθανή η υπολειμματική σύγχυση, επομένως οι συγγραφείς ζητούν επανάληψη σε άλλους πληθυσμούς. Δεν μπορούν να αποκλειστούν σπάνιες μεμονωμένες αντιδράσεις - η κλινική παρατήρηση παραμένει υποχρεωτική.

Η τελική θέση της ομάδας: «Τα δεδομένα μας συμφωνούν με την γρίπη που αυξάνει τον κίνδυνο σοβαρών νευροψυχιατρικών επεισοδίων και την οσελταμιβίρη που προστατεύει από αυτά» - και αυτό θα πρέπει να καθοδηγεί τόσο τους γιατρούς όσο και τους γονείς στη λήψη αποφάσεων κατά τη διάρκεια της περιόδου γρίπης.

Σύναψη

Τα μεγάλα δεδομένα από τον «πραγματικό κόσμο» έχουν διαλύσει έναν παλιό μύθο: η οσελταμιβίρη δεν προκαλεί νευροψυχιατρικά επεισόδια στα παιδιά - αντίθετα, σε περίπτωση γρίπης μειώνει τον κίνδυνο κατά περίπου το ήμισυ. Αυτό σημαίνει ότι ο βασικός κίνδυνος προέρχεται από τον ίδιο τον ιό και η έγκαιρη αντιιική θεραπεία είναι ένας από τους αποτελεσματικούς τρόπους για τη μείωση αυτού του κινδύνου.

Πηγή (πρωτότυπη μελέτη): Γρίπη με και χωρίς θεραπεία με οσελταμιβίρη και νευροψυχιατρικά συμβάντα σε παιδιά και εφήβους, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995