Ανοσολογικά αίτια αποβολής

Για αρκετές δεκαετίες, με την εμφάνιση νέων μεθοδολογικών δυνατοτήτων στην ανοσολογία, το πρόβλημα των ανοσολογικών σχέσεων μητέρας-εμβρύου έχει λάβει την μεγαλύτερη προσοχή. Πολυάριθμες θεωρίες ανοσολογικής ανοχής κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν συζητηθεί στη βιβλιογραφία, αλλά αυτό το ζήτημα δεν έχει επιλυθεί οριστικά. Χωρίς να σταθούμε σε αυτή την εξαιρετικά σημαντική πτυχή της εγκυμοσύνης, θα προσπαθήσουμε να συνοψίσουμε τα βιβλιογραφικά δεδομένα και τα δικά μας σχετικά με τις ανοσολογικές πτυχές της αποβολής.

Μεταξύ των ανοσολογικών πτυχών, γίνεται διάκριση μεταξύ αυτοάνοσων και αλλοάνοσων.

Οι αυτοάνοσες αντιδράσεις στρέφονται κατά των ιστών της μητέρας και το έμβρυο υποφέρει δευτερογενώς, είτε από την αντίδραση της μητέρας στα αυτοαντισώματα, είτε από την ταυτότητα των αντιγόνων στα οποία η μητέρα ανέπτυξε αυτοαντισώματα. Παραδείγματα τέτοιων αυτοάνοσων αλληλεπιδράσεων είναι η παροδική θρομβοπενία των νεογνών, η διάχυτη τοξική βρογχοκήλη, η μυασθένεια, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και άλλες αυτοάνοσες ασθένειες και καταστάσεις στις οποίες ένα δυσμενές μαιευτικό ιστορικό προηγείται της ανάπτυξης της κλινικής εικόνας της αυτοάνοσης νόσου κατά πολλά χρόνια. Ένα παράδειγμα μιας τέτοιας αυτοάνοσης κατάστασης είναι το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, στο οποίο ανιχνεύονται αντισώματα κατά των φωσφολιπιδίων (APA) στο αίμα, εμποδίζοντας την πήξη που εξαρτάται από τα φωσφολιπίδια χωρίς να αναστέλλουν τη δράση συγκεκριμένων παραγόντων πήξης. Η παθογενετική επίδραση της APA σχετίζεται με την ανάπτυξη επαναλαμβανόμενων θρομβοεμβολικών καταστάσεων.

Ένα παράδειγμα αλλοανοσοποιητικών επιδράσεων μπορεί να είναι η αιμολυτική νόσος του νεογνού λόγω ευαισθητοποίησης Rh ή ABO ή η ευαισθητοποίηση σε άλλα ερυθροκυττάρια αντιγόνα Kell, Duffy, Pp, κ.λπ. Ένα άλλο παράδειγμα αλλοανοσοποιητικών διαταραχών είναι η διακοπή της κύησης λόγω του γεγονότος ότι η μητέρα δεν μπορεί να παράγει αντισώματα που προστατεύουν το έμβρυο από την ανοσολογική της επιθετικότητα, λόγω της συμβατότητας των συζύγων σύμφωνα με το σύστημα HLA.

Υπάρχει μια τεράστια βιβλιογραφία για όλα αυτά τα ζητήματα, αλλά οι θέσεις ορισμένων συγγραφέων απορρίπτονται από τα δεδομένα άλλων ερευνητών. Τυχαιοποιημένες μελέτες σχετικά με τη σημασία ορισμένων ανοσολογικών πτυχών της αποβολής και τις διαφορετικές θεραπευτικές επιλογές είναι πρακτικά απούσες.

Χαρακτηριστικά της ανοσολογικής κατάστασης σε ασθενείς με συνηθισμένη αποβολή

Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα της ιολογικής και βακτηριολογικής εξέτασης, φαίνεται ότι μια τέτοια επιμονή σχετίζεται με τις ιδιαιτερότητες του ανοσοποιητικού συστήματος σε αυτό το τμήμα ασθενών. Υπάρχει ένας εξαιρετικά μεγάλος αριθμός μελετών σχετικά με αυτό το θέμα, αλλά πρακτικά δεν υπάρχουν σαφή αποτελέσματα.

Η συνολική αξιολόγηση των απόλυτων δεικτών κυτταρικής ανοσίας σε γυναίκες με συνηθισμένη αποβολή και επίμονη μικτή ιογενή λοίμωξη δεν αποκάλυψε σημαντικές διαφορές μεταξύ αυτών των δεικτών και των κανονικών δεικτών.

Μια πιο λεπτομερής ατομική αξιολόγηση των δεικτών κυτταρικής ανοσίας αποκάλυψε αλλαγές σχεδόν σε κάθε γυναίκα. Ο συνολικός αριθμός CD3+ αντιστοιχούσε στο φυσιολογικό επίπεδο μόνο στο 20%, στο 50% ήταν μειωμένος και στο 30% ήταν αυξημένος. Σχεδόν όλες οι γυναίκες είχαν αλλαγές στον αριθμό CD4+: στο 47,5% ήταν μειωμένος και στο 50% ήταν αυξημένος. Στο 57,5% των γυναικών, ο αριθμός CD8+ ήταν μειωμένος, στο 20% ήταν σημαντικά αυξημένος και στο 22,5% αντιστοιχούσε στις τυπικές παραμέτρους. Ως αποτέλεσμα αυτών των αλλαγών, στο 30% των γυναικών, ο ανοσορυθμιστικός δείκτης (λόγος CD4+/CD8+) αυξήθηκε και ανήλθε σε 2,06+0,08, και στο 60% μειώθηκε και ανήλθε σε 1,56+0,03, και μόνο στο 10% των γυναικών ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους. Η περιεκτικότητα των φυσικών φονικών κυττάρων CD16+ ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους μόνο στο 15% των γυναικών, μειώθηκε σημαντικά στο 50% και αυξήθηκε στο 35%. Ο αριθμός των Β-λεμφοκυττάρων CD19+ μειώθηκε στο 45% και αυξήθηκε στο 42,5% των γυναικών με συνήθη αποβολή.

Έτσι, κατά τη μελέτη της κυτταρικής σύνδεσης της ανοσίας σε όλες τις γυναίκες με συνήθη αποβολή, αποκαλύφθηκαν αλλαγές στην κυτταρική σύνδεση της ανοσίας προς τη μείωση όλων των δεικτών.

Η συγκριτική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης των σχετικών δεικτών των υποπληθυσμών λεμφοκυττάρων αποκάλυψε πιο σημαντικές αλλαγές από ό,τι στην προηγούμενη ομάδα. Αποκαλύφθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στην περιεκτικότητα σε CD3+. Στους ανοσορρυθμιστικούς υποπληθυσμούς CD4+.CD8+, η συνολική τους τιμή ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους, όπως και στην ομάδα ελέγχου. Ωστόσο, κατά τη σύγκριση μεταξύ τους, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση στη σχετική περιεκτικότητα σε Τ-βοηθητικά και Τ-κατασταλτικά σε γυναίκες με συνηθισμένη αποβολή. Ο ανοσορρυθμιστικός δείκτης ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους. Η σχετική περιεκτικότητα σε φυσικούς φονείς (CD16+) σε γυναίκες με συνηθισμένη αποβολή ήταν γενικά υψηλότερη από τα φυσιολογικά δεδομένα. Η περιεκτικότητα σε Β-λεμφοκύτταρα ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους.

Έτσι, η δομική ανάλυση της σύνθεσης του υποπληθυσμού των λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος έδειξε αποκλίσεις από τον κανόνα σε περισσότερο από το 50% των γυναικών προς τη μείωση της περιεκτικότητας σε Τ-λεμφοκύτταρα, Τ-βοηθητικά και Τ-κατασταλτικά και την αύξηση της περιεκτικότητας σε φυσικούς φονείς σε σχεδόν τις μισές γυναίκες της ομάδας μελέτης.

Οι μελέτες χυμικής ανοσίας δεν αποκάλυψαν διαφορές από τις κανονιστικές παραμέτρους. Οι αποκαλυφθείσες αλλαγές στις ανοσολογικές διεργασίες σε συστηματικό επίπεδο μπορούν γενικά να χαρακτηριστούν ως σημάδια μέτριας δευτερογενούς ανοσοανεπάρκειας.

Από τα παραπάνω γίνεται σαφές ότι οι συστηματικές αλλαγές στους κυτταρικούς και χυμικούς δεσμούς του ανοσοποιητικού συστήματος δεν μπορούν να θεωρηθούν ως καθοριστικοί παράγοντες που επηρεάζουν την πορεία της κύησης και την έκβασή της. Υπάρχει ανάγκη αναζήτησης νέων, πιο ευαίσθητων εξετάσεων από τους δείκτες της σύνθεσης του υποπληθυσμού των λεμφοκυττάρων, οι οποίες θα μπορούσαν να γίνουν δείκτες της λειτουργικής κατάστασης των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος. Στη ρύθμιση της φλεγμονώδους απόκρισης, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας, οι μεσολαβητές των διακυτταρικών αλληλεπιδράσεων - οι κυτοκίνες - παίζουν κεντρικό ρόλο.

Μεταξύ των ανοσολογικών αιτιών αποβολής τα τελευταία χρόνια, έχει επισημανθεί η ενεργοποίηση των κυττάρων CD19+5+, ο κύριος σκοπός της οποίας συνδέεται με την παραγωγή αυτοαντισωμάτων σε ορμόνες που είναι απαραίτητες για την φυσιολογική ανάπτυξη της εγκυμοσύνης: οιστραδιόλη, προγεστερόνη, ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη.

Το φυσιολογικό επίπεδο των κυττάρων CD19 ⁺ 5 ⁺ κυμαίνεται από 2 έως 10%. Επίπεδο άνω του 10% θεωρείται παθολογικό. Σε περίπτωση παθολογικής ενεργοποίησης των CD19 + 5 + λόγω αυξημένης περιεκτικότητας σε αυτοαντισώματα στις ορμόνες, οι ασθενείς εμφανίζουν ανεπάρκεια ωχρινικής φάσης, ανεπαρκή απόκριση στην ωορρηξία, σύνδρομο «ανθεκτικών ωοθηκών», πρόωρη «γήρανση» των ωοθηκών και πρόωρη εμμηνόπαυση. Εκτός από την άμεση επίδραση στις αναφερόμενες ορμόνες, η παθολογική δραστηριότητα αυτών των κυττάρων συνοδεύεται από ανεπαρκείς αντιδράσεις στο ενδομήτριο και στον ιστό του φθαρτού που προετοιμάζουν την εμφύτευση. Αυτό εκφράζεται σε φλεγμονή και νέκρωση του φθαρτού, διαταραχή του σχηματισμού ινωδοειδών και υπερβολική εναπόθεση ινώδους. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, παρατηρείται αργή αύξηση της χοριακής γοναδοτροπίνης, βλάβη στον λεκιθικό ασκό και υποχοριαία αιματώματα.

Για πάνω από 20 χρόνια, διεξάγονται μελέτες σύμφωνα με το πρόγραμμα του ΠΟΥ για τη δημιουργία ενός αποδεκτού αντισυλληπτικού εμβολίου με βάση την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη. Για την επιτυχή δημιουργία ενός εμβολίου, ήταν απαραίτητο να επιλυθούν τα προβλήματα που σχετίζονται με τη χαμηλή ανοσογονικότητα του μορίου της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης και την υψηλή διασταυρούμενη αντιδραστικότητα με μόρια LH, TSH και FSH. Επί του παρόντος, έχουν περιγραφεί δύο μηχανισμοί δράσης του εμβολίου με βάση την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη. Πρώτον, η σύνδεση αντισωμάτων στην ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη διαταράσσει την αλληλεπίδραση της ορμόνης με τον υποδοχέα, γεγονός που οδηγεί σε υποχώρηση του ωχρού σωματίου και αποβολή βλαστοκύστης. Δεύτερον, τα αντισώματα στην ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη είναι ικανά να ενισχύσουν την εξαρτώμενη από αντισώματα κυτταροτοξικότητα των Τ-λεμφοκυττάρων που κατευθύνονται σε τροφοβλαστικά κύτταρα που παράγουν ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη. Ωστόσο, το εμβόλιο στην ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη θεωρήθηκε αναποτελεσματικό λόγω διασταυρούμενης αντίδρασης με γοναδοτροπικές ορμόνες, κυρίως με LH. Έγινε προσπάθεια δημιουργίας ενός εμβολίου βασισμένου στην παραγωγή αντισωμάτων στην βήτα υπομονάδα της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης, η οποία καθορίζει τη μοναδική βιολογική δραστικότητα και την ανοσολογική εξειδίκευση αυτής της ορμόνης. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου που βασίζεται στην ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη είναι αρκετά υψηλή. Σύμφωνα με τους Talwar G. et al. (1994), με τίτλο αντισωμάτων έναντι της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης άνω των 50 ng/ml, παρατηρήθηκε μόνο μία εγκυμοσύνη σε 1224 κύκλους. Η γονιμότητα αποκαταστάθηκε με τίτλο αντισωμάτων κάτω των 35 ng/ml. Ωστόσο, το εμβόλιο δεν έχει βρει εφαρμογή, καθώς για να διατηρηθεί ένας ορισμένος τίτλος αντισωμάτων, η ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη πρέπει να χορηγείται 3-5 φορές το χρόνο. Απαιτείται σχεδόν μηνιαία παρακολούθηση του τίτλου αντισωμάτων. Υπάρχουν αναφορές διασταυρούμενης ανάπτυξης υποθυρεοειδισμού με μακροχρόνια χρήση του εμβολίου, λόγω διασταυρούμενης αντίδρασης χοριακής γοναδοτροπίνης και TSH, αυτοάνοσης επιθετικότητας έναντι κυττάρων που περιέχουν υποδοχείς χοριακής γοναδοτροπίνης στις ωοθήκες και τις σάλπιγγες. Τα δεδομένα σχετικά με την πορεία της εγκυμοσύνης μετά τη χρήση του εμβολίου σε πειράματα σε ζώα και σε γυναίκες είναι πολύ λίγα και αντιφατικά.

Αντισώματα έναντι της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ανιχνεύθηκαν κατά τη χρήση γοναδοτροπινών στη θεραπεία της υπογονιμότητας και σε προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης. Σύμφωνα με τους Sokol R. et al. (1980), η αντοχή στη θεραπεία διαπιστώθηκε κατά τη διάρκεια 3 κύκλων θεραπείας με φάρμακα που περιέχουν ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη. Σε αυτή την περίπτωση, ανιχνεύθηκαν αντισώματα που είχαν υψηλή συγγένεια για την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη, LH, και χαμηλότερη συγγένεια για την FSH. Οι Baunstein G. et al. (1983) ανίχνευσαν αντισώματα με χαμηλή συγγένεια και υψηλή ειδικότητα για την ανθρώπινη χοριακή γοναδοτροπίνη στον ορό γυναικών μετά τη χρήση εμμηνοπαυσιακής γοναδοτροπίνης και ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης για τη θεραπεία της υπογονιμότητας. Υποστηρίχθηκε ότι αυτά τα αντισώματα μπορεί να οδηγήσουν σε υποκλινικές αποβολές, οι οποίες συγκαλύπτονται ως υπογονιμότητα άγνωστης γένεσης.

Σύμφωνα με τους Pala A. et al. (1988), αντισώματα κατά της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ανιχνεύθηκαν για αρκετούς μήνες μετά από μια αυθόρμητη αποβολή. Η μελέτη σημείωσε ότι τα αντισώματα κατά της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης μπορούν να επηρεάσουν τον σχηματισμό του συμπλόκου του υποδοχέα hCG και να μπλοκάρουν τη βιολογική του δράση. Σύμφωνα με τους Tulppala M. et al. (1992), αντισώματα κατά της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης ανιχνεύονται μετά από αμβλώσεις, τόσο αυθόρμητες όσο και τεχνητές. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι αυτά τα αντισώματα δεν αναστέλλονται από την προσθήκη ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης και ότι με την τεχνητή ευαισθητοποίηση με εμβόλιο, τα αντισώματα απενεργοποιούνται με την προσθήκη ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης. Πιστεύουν επίσης ότι η παρουσία αντισωμάτων κατά της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης δεν οδηγεί απαραίτητα σε αποβολή.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]