Ο μηχανισμός μετατροπής της «καλής» λιποπρωτεΐνης σε «κακή» έχει διευκρινιστεί
Τελευταία επισκόπηση: 16.10.2021
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Αμερικανοί επιστήμονες από το Εθνικό Εργαστήριο Lawrence Berkeley τελικά ανακάλυψαν πώς μια πρωτεΐνη - μεταφορέας εστέρων χοληστερόλης (CETP), προβλέπει τη μεταφορά της χοληστερόλης από το «καλό» υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (HDLs ) για να «κακή» λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (οι LDLs). Αυτό ανοίγει νέες προοπτικές για τον σχεδιασμό ασφαλέστερων και αποτελεσματικότερων CETP-αναστολείς νέας γενιάς που θα μπορούσε να εμποδίσει την ανάπτυξη των καρδιαγγειακών παθήσεων.
(1) Το CETP διεισδύει στην HDL. (2) Σχηματισμός πόρων και στα δύο άκρα της CETP. (3) Οι πόροι συμπλέκονται με την κοιλότητα στην CETP, σχηματίζοντας ένα κανάλι για τη μεταφορά της χοληστερόλης, (4) που οδηγεί σε μείωση του μεγέθους της HDL. (Εικονογράφηση Gang Ren / Berkeley Lab.)
Κατευθύνει την ερευνητική ομάδα, η οποία κατέγραψε για πρώτη φορά τη δομική αναπαράσταση των αλληλεπιδράσεων της CETP με HDLs και LDL, τον Gan Ren, έναν εμπειρογνώμονα στην ηλεκτρονική μικροσκοπία και έναν υλικό από το Lab Lawrence στο Berkeley. Οι δομικοί χάρτες και η δομική ανάλυση που έλαβε η ίδια επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι η χοληστερόλη μεταφέρεται από HDL σε LDL μέσω σήραγγας που διέρχεται από το κέντρο του μορίου CETP.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, το CETP είναι ένα μικρό (53 kDa) ασύμμετρο μόριο που μοιάζει με μπανάνα με σφηνοειδές Ν-τερματικό πεδίο και σφαιρικό Ο-τερματικό πεδίο. Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι το Ν-τερματικό διεισδύει στην HDL, ενώ το Ο-τερματικό αλληλεπιδρά με την LDL. Η διαρθρωτική ανάλυση τους επέτρεψε να προβάλουν μια υπόθεση ότι αυτή η τριπλή αλληλεπίδραση είναι ικανή να δημιουργήσει μια προσπάθεια που αναστρέφει τους τερματικούς σταθμούς, σχηματίζοντας πόρους από τα δύο άκρα της CETP. Οι πόροι, με τη σειρά τους, ζευγαρώνονται στην κεντρική κοιλότητα του μορίου CETP, σχηματίζοντας μια σήραγγα, η οποία χρησιμεύει ως ένα είδος υδραγωγείου για την κυκλοφορία της χοληστερόλης από την HDL.
Τα αποτελέσματα του έργου δημοσιεύονται στο περιοδικό Nature Chemical Biology.
Οι καρδιαγγειακές παθήσεις (κυρίως η αθηροσκλήρωση) παραμένουν η κύρια αιτία πρόωρου θανάτου στις ΗΠΑ και στον κόσμο. Τα αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης LDL και (ή) μειωμένης - χοληστερόλης HDL στο πλάσμα του αίματος, από την πλευρά τους, αποτελούν τους κύριους παράγοντες κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιακής ανεπάρκειας. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η δημιουργία αποτελεσματικών αναστολέων CETP έχει γίνει μια πολύ δημοφιλής φαρμακολογική προσέγγιση για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων. Όμως, παρά το υψηλότερο κλινικό ενδιαφέρον για την CETP, μέχρι σήμερα, λίγα ήταν γνωστά για το μηχανισμό της μεταφοράς χοληστερόλης μεταξύ των λιποπρωτεϊνών. Παραμένει ασαφές ακόμη και με τον τρόπο με τον οποίο η CETP δεσμεύεται με αυτές τις λιποπρωτεΐνες.
Ο κ. Ρεν εξηγεί ότι είναι πολύ δύσκολο να μελετηθούν οι μηχανισμοί της CETP χρησιμοποιώντας πρότυπες δομικές και απεικονιστικές μεθόδους, καθώς η αλληλεπίδραση με το CETP αλλάζει το μέγεθος, το σχήμα και ακόμη και τη σύνθεση των λιποπρωτεϊνών, ιδιαίτερα της HDL. Η ομάδα του ήταν σε θέση να πετύχει λόγω της μεθόδου της ηλεκτρονικής μικροσκοπίας με αρνητική αντίθεση, είναι βελτιστοποιημένο πρωτόκολλο αναπτύχθηκε από έναν επιστήμονα και τους συνεργάτες του για την εικόνα σχετικά με το πώς CETP αλληλεπιδρά με σφαιρικά σωματίδια της HDL και LDL. Μία ειδική τεχνική για την επεξεργασία των αποκτώμενων απεικονίσεων φωτογραφιών κατέστησε δυνατή τη δημιουργία μιας τρισδιάστατης ανακατασκευής του μορίου CETP και της προσθήκης CETP-HDL. Η μοντελοποίηση της δυναμικής του συστήματος επέτρεψε τον υπολογισμό της μοριακής κινητικότητας της CETP και την πρόβλεψη των αλλαγών που σχετίζονται με τη μεταφορά της χοληστερόλης.
Σύμφωνα με τον Gan Jen, το μοντέλο που δημιουργήθηκε γενικά περιγράφει τον μηχανισμό με τον οποίο συμβαίνει η μεταφορά της χοληστερόλης. Αυτό είναι πραγματικά ένα σημαντικό βήμα προς την κατεύθυνση της ανάπτυξης ενός ορθολογικού σχεδιασμού αναστολέων CETP μιας νέας γενιάς για τη θεραπεία καρδιαγγειακών παθήσεων.