Βασική πρωτεΐνη που εντοπίζεται στην πρόληψη της οστικής απώλειας στην οστεοπόρωση

Η οστεοπόρωση, μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από πορώδη και εύθραυστα οστά, αποτελεί σημαντική απειλή για την υγεία του σκελετού. Τα οστά, ως το κύριο δομικό στήριγμα του ανθρώπινου σώματος, παρέχουν ζωτική υποστήριξη. Όταν η οστική μάζα μειώνεται, όχι μόνο βλάπτει αυτή την υποστήριξη, αλλά επίσης βλάπτει τη συνολική λειτουργία, οδηγώντας σε μειωμένη ποιότητα ζωής.

Καθώς η συχνότητα εμφάνισης της οστεοπόρωσης αυξάνεται στη γήρανση του πληθυσμού, αυξάνεται η πίεση στους πόρους υγειονομικής περίθαλψης για μακροχρόνια φροντίδα. Ως εκ τούτου, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της οστεοπόρωσης και να αναπτύξουμε αποτελεσματικές στοχευμένες θεραπείες για την ελαχιστοποίηση της μακροπρόθεσμης επίδρασής της.

Οι οστεοβλάστες και οι οστεοκλάστες είναι δύο τύποι κυττάρων που παίζουν βασικό ρόλο στη συντήρηση και την αναδιαμόρφωση του οστικού ιστού. Ενώ οι οστεοβλάστες είναι κύτταρα που σχηματίζουν οστά και είναι υπεύθυνοι για τη σύνθεση και την εναπόθεση νέου οστικού ιστού, οι οστεοκλάστες είναι κύτταρα αποικοδόμησης των οστών που εμπλέκονται στην αποσύνθεση και την αφαίρεση παλιού ή κατεστραμμένου οστικού ιστού.

Η αύξηση του ποσοστού των οστεοκλαστών οδηγεί σε απώλεια οστού σε καταστάσεις όπως η οστεοπόρωση, η ρευματοειδής αρθρίτιδα (φλεγμονή των αρθρώσεων) και οι οστικές μεταστάσεις (καρκίνος που έχει εξαπλωθεί στα οστά). Οι οστεοκλάστες προκύπτουν από τη διαφοροποίηση μακροφάγων ή μονοκυττάρων, τα οποία είναι τύποι κυττάρων του ανοσοποιητικού.

Η αναστολή της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών μπορεί επομένως να χρησιμεύσει ως θεραπευτική στρατηγική για την πρόληψη της οστικής απώλειας. Ωστόσο, οι ακριβείς μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη σύνθετη διαδικασία αναδιαμόρφωσης των οστών παραμένουν ασαφείς.

Σε μια νέα μελέτη, ο καθηγητής Tadayoshi Hayata, ο κ. Takuto Konno και η κα Hitomi Murachi από το Πανεπιστήμιο Επιστημών του Τόκιο, μαζί με συναδέλφους τους, εμβαθύνουν στη μοριακή ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών. Η διέγερση από τον συνδετήρα ενεργοποιητή πυρηνικού παράγοντα υποδοχέα κάπα Β (RANKL) επάγει τη διαφοροποίηση των μακροφάγων σε οστεοκλάστες.

Επιπλέον, οι οδοί σηματοδότησης της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών (BMP) και του αυξητικού παράγοντα μετασχηματισμού (TGF)-β έχουν εμπλακεί στη ρύθμιση της διαφοροποίησης των οστεοκλαστών με τη μεσολάβηση RANKL. Στην τρέχουσα μελέτη, οι ερευνητές προσπάθησαν να εξετάσουν το ρόλο της Ctdnep1, μιας φωσφατάσης (ένα ένζυμο που αφαιρεί φωσφορικές ομάδες) που αναφέρεται ότι καταστέλλει τις οδούς σηματοδότησης BMP και TGF-β.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Biochemical and Biophysical Research Communications.

Ο καθηγητής Hayata δηλώνει: "Το RANKL δρα ως "επιταχυντής" για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών. Η οδήγηση ενός αυτοκινήτου απαιτεί όχι μόνο γκάζι, αλλά και φρένα. Εδώ ανακαλύψαμε ότι το Ctdnep1 λειτουργεί ως "φρένο" στη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών." p>

Οι ερευνητές εξέτασαν αρχικά την έκφραση του Ctdnep1 σε μακροφάγα από ποντίκια που έλαβαν θεραπεία με RANKL και κύτταρα ελέγχου χωρίς θεραπεία. Σημείωσαν ότι η έκφραση Ctdnep1 δεν άλλαξε ως απόκριση στη διέγερση RANKL. Ωστόσο, εντοπίστηκε στο κυτταρόπλασμα σε κοκκώδη μορφή σε μακροφάγους και διαφοροποιήθηκε σε οστεοκλάστες, διαφορετικός από τον κανονικό περιπυρηνικό εντοπισμό του σε άλλους τύπους κυττάρων, υποδηλώνοντας την κυτταροπλασματική του λειτουργία στη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών.

Επιπλέον, το νοκ-άουτ Ctdnep1 (μείωση του γονιδίου) οδήγησε σε αύξηση του αριθμού οστεοκλαστών θετικών για ανθεκτική σε τρυγική όξινη φωσφατάση (TRAP), όπου το TRAP είναι δείκτης διαφοροποιημένων οστεοκλαστών.

Το νοκ-άουτ Ctdnep1 είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη έκφραση βασικών δεικτών διαφοροποίησης, συμπεριλαμβανομένου του "Nfatc1", ενός κύριου μεταγραφικού παράγοντα που επάγεται από το RANKL για τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν μια «ανασταλτική λειτουργία» του Ctdnep1, με την οποία ρυθμίζει αρνητικά τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών. Επιπλέον, το νοκ-άουτ του Ctdnep1 είχε επίσης ως αποτέλεσμα αυξημένη απορρόφηση φωσφορικού ασβεστίου, υποδηλώνοντας έναν ανασταλτικό ρόλο για το Ctdnep1 στην οστική απορρόφηση.

Τέλος, αν και το νοκ-άουτ Ctdnep1 δεν άλλαξε τις οδούς σηματοδότησης BMP και TGF-β, κύτταρα με έλλειψη Ctdnep1 εμφάνισαν αυξημένα επίπεδα φωσφορυλιωμένων (ενεργοποιημένων) πρωτεϊνών που είναι προϊόντα της οδού σηματοδότησης RANKL. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η κατασταλτική επίδραση του Ctdnep1 στη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών μπορεί να μην προκαλείται μέσω των οδών σηματοδότησης BMP και TGF-β, αλλά μέσω αρνητικής ρύθμισης της οδού σηματοδότησης RANKL και των επιπέδων πρωτεΐνης Nfatc1.

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα παρέχουν νέες ιδέες για τη διαδικασία διαφοροποίησης των οστεοκλαστών και εντοπίζουν πιθανούς θεραπευτικούς στόχους που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την ανάπτυξη θεραπειών που στοχεύουν στη μείωση της οστικής απώλειας λόγω υπερδραστηριότητας οστεοκλαστών. Εκτός από τις ασθένειες που χαρακτηρίζονται από απώλεια οστικής μάζας, το Ctdnep1 έχει επίσης αναγνωριστεί ως αιτιολογικός παράγοντας στο μυελοβλάστωμα, έναν παιδικό όγκο στον εγκέφαλο. Οι συγγραφείς είναι αισιόδοξοι ότι η έρευνά τους μπορεί να επεκταθεί και σε άλλες ανθρώπινες ασθένειες πέρα από τον μεταβολισμό των οστών.

Ο καθηγητής Hayata καταλήγει: "Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι το Ctdnep1 απαιτείται για την πρόληψη της υπερβολικής οστεοκλαστογένεσης. Αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να διευρύνουν περαιτέρω τη γνώση του τρόπου με τον οποίο το δίκτυο φωσφορυλίωσης-αποφωσφορυλίωσης ελέγχει τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών και μπορεί να παρέχει νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία ασθενειών των οστών που σχετίζονται με υπερβολική δραστηριότητα οστεοκλαστών."