Η βελτίωση των μιτοχονδρίων αναστρέφει τη συσσώρευση πρωτεϊνών στη γήρανση και τη νόσο του Αλτσχάιμερ

Είναι γνωστό εδώ και καιρό ότι χαρακτηριστικό της νόσου του Αλτσχάιμερ και των περισσότερων άλλων νευροεκφυλιστικών ασθενειών είναι ο σχηματισμός αδιάλυτων πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων στον εγκέφαλο. Ακόμη και με φυσιολογική γήρανση χωρίς ασθένεια, συσσωρεύονται αδιάλυτες πρωτεΐνες.

Μέχρι σήμερα, οι προσεγγίσεις για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ δεν έχουν λάβει υπόψη τη συμβολή της αδιαλυτότητας των πρωτεϊνών ως γενικό φαινόμενο, αλλά έχουν επικεντρωθεί σε μία ή δύο αδιάλυτες πρωτεΐνες. Πρόσφατα, ερευνητές στο Ινστιτούτο Buck ολοκλήρωσαν μια συστηματική μελέτη σε σκουλήκια που δίνει μια σύνθετη εικόνα των σχέσεων μεταξύ των αδιάλυτων πρωτεϊνών σε νευροεκφυλιστικές ασθένειες και της γήρανσης. Επιπλέον, η εργασία έδειξε μια παρέμβαση που θα μπορούσε να αναστρέψει τις τοξικές επιδράσεις των συσσωματωμάτων βελτιώνοντας την υγεία των μιτοχονδρίων.

«Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η στόχευση αδιάλυτων πρωτεϊνών μπορεί να προσφέρει μια στρατηγική για την πρόληψη και τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία», δήλωσε ο Edward Anderton, Ph.D., μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο του Gordon Lithgow και ένας από τους πρώτους συγγραφείς της μελέτης που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό GeroScience.

"Η μελέτη μας δείχνει πώς η διατήρηση υγιών μιτοχονδρίων μπορεί να καταπολεμήσει τη συσσώρευση πρωτεϊνών που σχετίζεται τόσο με τη γήρανση όσο και με τη νόσο του Αλτσχάιμερ", δήλωσε ο Manish Chamoli, Ph.D., μεταδιδακτορικός συνεργάτης στο εργαστήριο των Gordon Lithgow και Julie Andersen, και ένας από τους πρώτοι συγγραφείς της μελέτης. "Με τη βελτίωση της μιτοχονδριακής υγείας, μπορούμε ενδεχομένως να επιβραδύνουμε ή να αντιστρέψουμε αυτές τις επιβλαβείς επιπτώσεις, προσφέροντας νέες θεραπείες τόσο για τη γήρανση όσο και για ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία."

Τα αποτελέσματα επιβεβαιώνουν τη γεροντολογική υπόθεση

Η ισχυρή σύνδεση μεταξύ των αδιάλυτων πρωτεϊνών που συμβάλλουν στη φυσιολογική γήρανση και τις ασθένειες υποστηρίζει επίσης μια ευρύτερη εικόνα του τρόπου με τον οποίο εμφανίζεται η γήρανση και οι σχετικές ασθένειες.

"Θα υποστηρίξουμε ότι αυτή η εργασία όντως υποστηρίζει τη γεροντολογική υπόθεση ότι υπάρχει μια κοινή οδός τόσο για τη νόσο του Αλτσχάιμερ όσο και για την ίδια τη γήρανση. Η γήρανση προκαλεί ασθένειες, αλλά οι παράγοντες που οδηγούν στην ασθένεια εμφανίζονται πολύ νωρίς στη ζωή," - είπε ο Gordon Lithgow, Ph.D., Baca Professor, αντιπρόεδρος για ακαδημαϊκές υποθέσεις και ανώτερος συγγραφέας της μελέτης.

Το γεγονός ότι η ομάδα ανακάλυψε ένα αδιάλυτο πρωτεόμιο του πυρήνα εμπλουτισμένο με πολλές πρωτεΐνες που δεν είχαν προηγουμένως θεωρηθεί δημιουργεί νέους στόχους για έρευνα, είπε ο Lithgow. «Κατά κάποιο τρόπο εγείρει το ερώτημα εάν πρέπει να εξετάσουμε πώς φαίνεται η νόσος του Αλτσχάιμερ σε πολύ νέους ανθρώπους», είπε.

Πέρα από το αμυλοειδές και το ταυ

Οι περισσότερες έρευνες για τη νόσο του Αλτσχάιμερ μέχρι στιγμής έχουν επικεντρωθεί στη συσσώρευση δύο πρωτεϊνών: του αμυλοειδούς βήτα και του ταυ. Ωστόσο, υπάρχουν πραγματικά χιλιάδες άλλες πρωτεΐνες σε αυτά τα αδιάλυτα συσσωματώματα, είπε ο Άντερτον, και ο ρόλος τους στη νόσο του Αλτσχάιμερ ήταν άγνωστος. Επιπλέον, το εργαστήριό τους και άλλοι έχουν παρατηρήσει ότι κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής διαδικασίας γήρανσης χωρίς ασθένεια, εμφανίζεται επίσης συσσώρευση αδιάλυτων πρωτεϊνών. Αυτές οι αδιάλυτες πρωτεΐνες από ηλικιωμένα ζώα, όταν αναμιγνύονται με αμυλοειδές βήτα in vitro, επιταχύνουν τη συσσώρευση αμυλοειδούς.

Η ομάδα αναρωτήθηκε ποια ήταν η σχέση μεταξύ της συσσώρευσης των συσσωματωμάτων του Αλτσχάιμερ και της γήρανσης χωρίς τη νόσο. Εστιάζοντας στο αμυλοειδές βήτα, χρησιμοποίησαν ένα στέλεχος του μικροσκοπικού σκουληκιού Caenorhabditis elegans, που χρησιμοποιείται από καιρό στην έρευνα για τη γήρανση, το οποίο τροποποιήθηκε γενετικά για να παράγει ανθρώπινη πρωτεΐνη αμυλοειδούς.

Ο Άντερτον είπε ότι η ομάδα υποψιαζόταν ότι το αμυλοειδές βήτα μπορεί να προκαλέσει κάποιο βαθμό αδιαλυτότητας σε άλλες πρωτεΐνες. «Βρήκαμε ότι το αμυλοειδές βήτα προκαλεί τεράστια αδιαλυτότητα, ακόμη και σε πολύ νεαρά ζώα», είπε ο Άντερτον. Διαπίστωσαν ότι υπάρχει ένα υποσύνολο πρωτεϊνών που φαίνεται να είναι ιδιαίτερα ευάλωτο στην αδιαλυτότητα, είτε λόγω της προσθήκης βήτα αμυλοειδούς είτε κατά τη διάρκεια της φυσιολογικής διαδικασίας γήρανσης. Ονόμασαν αυτό το ευάλωτο υποσύνολο «πυρήνας αδιάλυτο πρωτεόμιο».

Η ομάδα έδειξε επίσης ότι ο πυρήνας του αδιάλυτου πρωτεώματος είναι γεμάτος με πρωτεΐνες που έχουν ήδη συνδεθεί με διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες πέρα από τη νόσο του Αλτσχάιμερ, συμπεριλαμβανομένης της νόσου του Πάρκινσον, του Χάντινγκτον και των ασθενειών πριόν.

"Η μελέτη μας υποδηλώνει ότι το αμυλοειδές μπορεί να λειτουργήσει ως οδηγός αυτής της φυσιολογικής συσσωμάτωσης που σχετίζεται με την ηλικία", είπε ο Άντερτον. "Έχουμε τώρα σαφείς αποδείξεις, νομίζω για πρώτη φορά, ότι τόσο το αμυλοειδές όσο και η γήρανση επηρεάζουν τις ίδιες πρωτεΐνες με παρόμοιους τρόπους. Είναι πολύ πιθανό ένας φαύλος κύκλος όπου η γήρανση προκαλεί αδιαλυτότητα και το αμυλοειδές βήτα προκαλεί επίσης αδιαλυτότητα, και απλώς ενισχύουν το καθένα άλλο."

Η πρωτεΐνη αμυλοειδούς είναι εξαιρετικά τοξική για τα σκουλήκια και η ομάδα ήθελε να βρει έναν τρόπο να αντιστρέψει αυτήν την τοξικότητα. «Επειδή εκατοντάδες μιτοχονδριακές πρωτεΐνες γίνονται αδιάλυτες τόσο κατά τη διάρκεια της γήρανσης όσο και μετά την έκφραση του αμυλοειδούς βήτα, σκεφτήκαμε εάν μπορούσαμε να βελτιώσουμε την ποιότητα των μιτοχονδριακών πρωτεϊνών με μια ένωση, τότε ίσως θα μπορούσαμε να αντιστρέψουμε ορισμένες από τις αρνητικές επιπτώσεις του αμυλοειδούς βήτα», είπε ο Άντερτον.. Αυτό ακριβώς βρήκαν χρησιμοποιώντας την ουρολιθίνη Α, έναν φυσικό μεταβολίτη που παράγεται στο έντερο όταν τρώμε σμέουρα, καρύδια και ρόδια που είναι γνωστό ότι βελτιώνει τη λειτουργία των μιτοχονδρίων: καθυστέρησε σημαντικά τις τοξικές επιδράσεις του αμυλοειδούς βήτα.

"Αυτό που ήταν σαφές από τα δεδομένα μας ήταν η σημασία των μιτοχονδρίων", είπε ο Άντερτον. Ένα συμπέρασμα, λένε οι συγγραφείς, είναι ότι η μιτοχονδριακή υγεία είναι κρίσιμη για τη συνολική υγεία. "Τα μιτοχόνδρια έχουν ισχυρή σχέση με τη γήρανση. Έχουν ισχυρή σχέση με το βήτα αμυλοειδές", είπε. "Νομίζω ότι η μελέτη μας είναι από τις λίγες που δείχνει ότι η αδιαλυτότητα και η συσσώρευση αυτών των πρωτεϊνών μπορεί να είναι ένας σύνδεσμος μεταξύ των δύο διεργασιών."

"Επειδή τα μιτοχόνδρια είναι τόσο σημαντικά για όλα αυτά, ένας τρόπος για να σπάσουμε τον κύκλο της παρακμής είναι να αντικαταστήσουμε τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια με νέα μιτοχόνδρια", είπε ο Lithgow. "Πώς να το κάνετε αυτό; Πρέπει να ασκείστε και να κάνετε υγιεινή διατροφή."