Μελέτη του μηχανισμού των δερματικών εξανθημάτων που προκαλούνται από φάρμακα

Αν και τα φάρμακα συχνά βοηθούν τους ασθενείς να ανακάμψουν ή να βελτιώσουν την κατάστασή τους, εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο υποφέρουν από απρόβλεπτες τοξικές αντιδράσεις στα φάρμακα κάθε χρόνο. Ειδικότερα, τα εξανθήματα με φάρμακα, τα οποία εμφανίζονται με συμπτώματα όπως ερυθρότητα, φουσκάλες και κνησμός του δέρματος, είναι αρκετά συχνά.

Σοβαρά εξανθήματα με φάρμακα μπορεί να γίνουν απειλητικά για τη ζωή και να έχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις. Επομένως, η κατανόηση του πώς και γιατί εμφανίζονται τα εξανθήματα με φάρμακα είναι ένας σημαντικός τομέας έρευνας στην ιατρική επιστήμη.

Για τον σκοπό αυτό, προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει συγκεκριμένες παραλλαγές σε ορισμένα γονίδια ως πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες εκρήξεων φαρμάκων. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα γονίδια που κωδικοποιούν ανθρώπινο αντιγόνο λευκοκυττάρων (HLA), μια πρωτεΐνη που εκφράζεται στην επιφάνεια των λευκών αιμοσφαιρίων και παίζει σημαντικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα, εμπλέκονται στα εξανθήματα με φάρμακα. Ωστόσο, οι τρέχουσες θεωρίες δεν μπορούν να εξηγήσουν γιατί οι εκρήξεις φαρμάκων που σχετίζονται με το HLA εμφανίζονται συνήθως στο δέρμα και όχι σε πολλά όργανα σε όλο το σώμα.

Για να αντιμετωπιστεί αυτό το κενό γνώσης, μια ερευνητική ομάδα που περιλαμβάνει μέλη ΔΕΠ Shigeki Aoki, Kousei Ito και Akira Kazaoka από τη Σχολή Ιατρικών και Φαρμακευτικών Επιστημών του Πανεπιστημίου Chiba διεξήγαγε μια εις βάθος μελέτη της σχέσης μεταξύ HLA και εκρήξεων φαρμάκων. Τα αποτελέσματά τους δημοσιεύτηκαν στο PNAS Nexus.

Οι ερευνητές διεξήγαγαν αρχικά μια σειρά πειραμάτων σε κερατινοκύτταρα ποντικών, τα οποία είναι ο κύριος τύπος κυττάρων που βρίσκονται στο δέρμα. Αυτά τα κερατινοκύτταρα έχουν τροποποιηθεί για να εκφράζουν μια συγκεκριμένη παραλλαγή του γονιδίου HLA που ονομάζεται HLA- B57:01, η οποία συνδέεται ειδικά με το αντιικό φάρμακο αβακαβίρη. Στη συνέχεια επιβεβαίωσαν αυτά τα αποτελέσματα σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που εκφράζουν HLA- B57:01 που εκτέθηκαν σε αβακαβίρη.

Ερευνητές βρήκαν ότι τα κερατινοκύτταρα που εκφράζουν HLA-B*57:01 και εκτίθενται σε αβακαβίρη εμφάνισαν αποκρίσεις στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο (ER), όπως άμεση απελευθέρωση ασβεστίου στο κυτταρόπλασμα και αυξημένη έκφραση της πρωτεΐνης θερμικού σοκ 70 (HSP70). Παρατήρησαν επίσης αυξημένη παραγωγή κυτοκίνης και μετανάστευση των ανοσοκυττάρων. Η έκθεση στην αβακαβίρη προκάλεσε λανθασμένη αναδίπλωση του HLA στο ER, οδηγώντας σε στρες ER.

Επιπλέον, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι το στρες ER μπορεί να μειωθεί χρησιμοποιώντας 4-φαινυλοβουτυρικό (4-PB). Εξαλείφοντας αυτό το άγχος, μπόρεσαν να καταστείλουν την εμφάνιση σοβαρών συμπτωμάτων εξανθήματος με φάρμακα. Αυτή η νέα γνώση θα μπορούσε να προσφέρει τη βάση για καινοτόμες θεραπευτικές επιλογές για εξανθήματα με φάρμακα.

Αλλά πώς έρχονται σε αντίθεση αυτές οι νέες πληροφορίες με όσα ήταν ήδη γνωστά για το HLA;

"Τα μόρια HLA είναι αναπόσπαστο συστατικό του ανοσοποιητικού μας συστήματος, παρουσιάζοντας συνήθως ξένα αντιγόνα στα λευκά αιμοσφαίρια, τα οποία αξιολογούν αυτά τα αντιγόνα ως μόνα τους ή μη. Σε αυτόν τον καθιερωμένο ρόλο, τα HLA συνήθως παίζουν δευτερεύοντα ρόλο", εξηγεί ο Δρ. Aoki.

"Ωστόσο, η μελέτη μας υπογραμμίζει μια νέα λειτουργία του μορίου HLA στα κύτταρα του δέρματος. Βρήκαμε ότι ένας συγκεκριμένος γονότυπος HLA στα κερατινοκύτταρα μπορεί να αναγνωρίσει ορισμένα φάρμακα ως ξένα, προκαλώντας μια απόκριση στρες στο ενδοπλασματικό δίκτυο."

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης αποκαλύπτουν έναν νέο ρόλο για τις πρωτεΐνες HLA στον εντοπισμό και την απόκριση σε πιθανές απειλές στα κύτταρα του δέρματος. Έτσι, οι λειτουργίες τους μπορεί να εκτείνονται πολύ πέρα από την απλή παρουσίαση αντιγόνων στο ανοσοποιητικό σύστημα. Επιπλέον, δεδομένου ότι η παραλλαγή HLA ενός ατόμου μπορεί να προσδιοριστεί μέσω γενετικών δοκιμών, αυτή η έρευνα μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη προληπτικών μέτρων και διαγνωστικών μεθόδων έναντι σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκων.

Σύμφωνα με τον Δρ Aoki, αυτό είναι σύμφωνο με τις τρέχουσες κατευθύνσεις και τάσεις στην ιατρική επιστήμη. «Σε 10 χρόνια, αναμένουμε να εισέλθουμε στην εποχή του «ολικού γονιδιώματος», όταν η εξατομικευμένη ιατρική που βασίζεται σε μεμονωμένα γονιδιώματα θα γίνει καθιερωμένη πρακτική», σχολιάζει.

"Με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, πιστεύουμε ότι μια ολοκληρωμένη κατανόηση του μηχανισμού που διέπει τις εξαρτώμενες από το HLA ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων θα επιτρέψει την ασφαλή υγειονομική περίθαλψη, επιτρέποντας παράλληλα στους ασθενείς να αποφύγουν την περιττή ταλαιπωρία λόγω παρενεργειών."

Συνολικά, μελλοντική έρευνα σε αυτόν τον τομέα μπορεί να ελαχιστοποιήσει την εμφάνιση φαρμακευτικών εξανθημάτων και να σώσει τους ανθρώπους από δυνητικά θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκων.