Τα ψυχεδελικά μπορεί να έχουν θεραπευτικά οφέλη μέσω των επιδράσεών τους στους υποδοχείς σεροτονίνης

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής Icahn στο Όρος Σινά έριξαν φως στους πολύπλοκους μηχανισμούς με τους οποίους μια κατηγορία ψυχεδελικών φαρμάκων συνδέεται και ενεργοποιεί τους υποδοχείς σεροτονίνης για να παράγει πιθανά θεραπευτικά αποτελέσματα σε ασθενείς με νευροψυχιατρικές διαταραχές όπως η κατάθλιψη και το άγχος.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature, η ομάδα ανέφερε ότι ορισμένα ψυχεδελικά φάρμακα αλληλεπιδρούν με ένα μέλος της οικογένειας των υποδοχέων σεροτονίνης στον εγκέφαλο που δεν έχει μελετηθεί καθόλου, γνωστό ως 5 -HT1A, για την πρόκληση θεραπευτικών οφελών σε ζωικά μοντέλα.

"Τα ψυχεδελικά όπως το LSD και η ψιλοκυβίνη βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές με υποσχόμενα πρώιμα αποτελέσματα, αν και δεν καταλαβαίνουμε ακόμα πώς αλληλεπιδρούν με διάφορους μοριακούς στόχους στον εγκέφαλο για να παράγουν τα θεραπευτικά τους αποτελέσματα", λέει η πρώτη συγγραφέας Audrey Warren, υποψήφια διδάκτορας στο Icahn Graduate School of Biomedical Sciences στο όρος Σινά.

"Η μελέτη μας υπογραμμίζει για πρώτη φορά πώς οι υποδοχείς σεροτονίνης, όπως ο 5-HT1A, ρυθμίζουν πιθανώς τις υποκειμενικές επιδράσεις των ψυχεδελικών εμπειριών και επίσης παίζουν δυνητικά βασικό ρόλο στο κλινικά παρατηρούμενο θεραπευτικό τους αποτέλεσμα."

Το LSD και το 5-MeO-DMT, ένα ψυχεδελικό που βρίσκεται στις εκκρίσεις του φρύνου του ποταμού Κολοράντο, είναι γνωστά για τις παραισθησιογόνες επιδράσεις τους μέσω του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT2A, αν και αυτά τα φάρμακα ενεργοποιούν επίσης το 5-HT1A, έναν αποδεδειγμένο θεραπευτικό στόχο για τη θεραπεία της κατάθλιψης και του άγχους.

Συνεργαζόμενη στενά με τον συν-συγγραφέα Dalibor Sames, Ph.D., καθηγητή στο Τμήμα Χημείας στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια, η ομάδα συνέθεσε και δοκίμασε παράγωγα 5-MeO-DMT σε δοκιμές σηματοδότησης κυττάρων και κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία για την αναγνώριση τα χημικά συστατικά που είναι πιο πιθανό να προκαλέσουν προτιμησιακή ενεργοποίηση του 5-HT1A έναντι του 5-HT2A.

Αυτή η προσέγγιση οδήγησε στην ανακάλυψη ότι μια ένωση που ονομάζεται 4-F,5-MeO-PyrT ήταν η πιο επιλεκτική για το 5-HT1A στη σειρά. Η Lyonna Parise, Ph.D., εκπαιδευτής στο εργαστήριο του Scott Russo, Ph.D., διευθυντή του Κέντρου Συναισθηματικής Νευροεπιστήμης και του Κέντρου Ερευνών Εγκεφάλου και Σώματος Icahn στο όρος Σινά, δοκίμασε στη συνέχεια αυτή την ένωση μολύβδου σε μοντέλο ποντικού της κατάθλιψης και έδειξε ότι το 4-F,5-MeO-PyrT είχε αντικαταθλιπτική δράση που ρυθμίστηκε αποτελεσματικά μέσω του 5-HT1A.

"Μπορέσαμε να βελτιστοποιήσουμε την πλατφόρμα 5-MeO-DMT/σεροτονίνης για να παράγουμε μέγιστη δραστηριότητα στη διεπαφή 5-HT1A και ελάχιστη δραστηριότητα στη διεπαφή 5-HT2A", εξηγεί ο ανώτερος συγγραφέας Daniel Wacker, Ph.D.., επίκουρος καθηγητής Φαρμακολογικών Επιστημών και Νευροεπιστημών στο Icahn στο Όρος Σινά.

"Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι οι υποδοχείς εκτός του 5-HT2A όχι μόνο ρυθμίζουν τις συμπεριφορικές επιδράσεις που προκύπτουν από τα ψυχεδελικά, αλλά μπορεί επίσης να συμβάλλουν σημαντικά στο θεραπευτικό δυναμικό τους. Στην πραγματικότητα, μας εξέπληξε ευχάριστα η δύναμη αυτής της συνεισφοράς σε 5- Το MeO-DMT, το οποίο αυτή τη στιγμή δοκιμάζεται σε πολλές κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία της κατάθλιψης, πιστεύουμε ότι η έρευνά μας θα οδηγήσει σε καλύτερη κατανόηση της περίπλοκης φαρμακολογίας των ψυχεδελικών, η οποία περιλαμβάνει πολλούς τύπους υποδοχέων."

Επιστήμονες στο όρος Σινά τράβηξαν λεπτομερείς φωτογραφίες του υποδοχέα σεροτονίνης και του κλινικά αποδεδειγμένου στόχου φαρμάκου 5-HT1A χρησιμοποιώντας κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία για να δείξουν πώς τα ψυχεδελικά LSD και 5-MeO-DMT, καθώς και το εκλεκτικό παράγωγο 5-HT1A 5 -Δέσμευση MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το 4-F,5-MeO-DMT ασκεί αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα σε μοντέλα ποντικών μέσω του 5-HT1A, συμβάλλοντας δυνητικά στα θεραπευτικά αποτελέσματα των ψυχεδελικών που παρατηρούνται σε κλινικές μελέτες. Συγγραφείς: Φαρμακολογία Ph.D. Η Audre Warren και η αναπληρώτρια καθηγήτρια Φαρμακολογίας και Νευροεπιστημών Danielle Wacker.

Οι ερευνητές ελπίζουν ότι τα πρωτοποριακά ευρήματά τους θα οδηγήσουν σύντομα στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων με βάση τα ψυχεδελικά που δεν έχουν τις παραισθησιογόνες ιδιότητες των σημερινών ναρκωτικών. Οι προσδοκίες που τροφοδοτούν είναι η ανακάλυψη ότι η ένωση μολύβδου τους, το πιο εκλεκτικό ανάλογο 5-HT1A 5-MeO-DMT, έδειξε αντικαταθλιπτικά αποτελέσματα χωρίς παραισθήσεις που σχετίζονται με το 5-HT2A.

Ένας άλλος άμεσος στόχος για τους επιστήμονες είναι να μελετήσουν τις επιδράσεις του 5-MeO-DMT σε προκλινικά μοντέλα κατάθλιψης (δεδομένων των περιορισμών της έρευνας που αφορούν ψυχεδελικά φάρμακα, οι μελέτες με παράγωγα 5-MeO-DMT έχουν περιοριστεί σε ζωικά μοντέλα).

"Έχουμε αποδείξει ότι τα ψυχεδελικά έχουν πολύπλοκα φυσιολογικά αποτελέσματα που καλύπτουν πολλούς διαφορετικούς τύπους υποδοχέων", τονίζει ο πρώτος συγγραφέας Warren, "και τώρα είναι έτοιμοι να βασιστούν σε αυτήν την ανακάλυψη για να αναπτύξουν βελτιωμένα θεραπευτικά για ένα ευρύ φάσμα ψυχικών διαταραχών." p>