Σερίνη κατά των «διαβητικών» αγγείων στον αμφιβληστροειδή: τι έδειξε η μελέτη

Μια δημοσίευση στο περιοδικό Theranostics από μια ομάδα του Νοσοκομείου Παίδων Χάρβαρντ της Βοστώνης διαπίστωσε ότι η συμπλήρωση με το κοινό αμινοξύ σερίνη κατέστειλε σημαντικά τον ανώμαλο πολλαπλασιασμό των αιμοφόρων αγγείων στον αμφιβληστροειδή (νεοαγγείωση) σε ένα κλασικό μοντέλο ποντικού με υποξική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτός ο «ανώμαλος» αγγειακός σχηματισμός αποτελεί τη βάση της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας και της πολλαπλασιαστικής διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας, δύο κύριες αιτίες απώλειας όρασης.

Η ιδέα με λίγα λόγια

Κατά τη διάρκεια της υποξίας, οι φωτοϋποδοχείς βιώνουν ενεργειακή έλλειψη και στέλνουν ένα σήμα για να «κατασκευάσουν περισσότερα αγγεία» - αυτό έχει ως αποτέλεσμα πολλά εύθραυστα, διαρρέοντα τριχοειδή αγγεία. Οι συγγραφείς εξέτασαν εάν αυτή η παθολογική απόκριση θα εξασθενούσε εάν ο αμφιβληστροειδής τροφοδοτούνταν με σερίνη (ένα βασικό αμινοξύ στον μεταβολισμό των μονο-άνθρακα ομάδων και πρόδρομος για έναν αριθμό λιπιδίων). Η απάντηση είναι ναι, και αρκετά πειστικά.

Τι ακριβώς έκαναν;

• Χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο αμφιβληστροειδοπάθειας που προκαλείται από οξυγόνο (OIR): νεογέννητα ποντίκια διατηρήθηκαν σε διάλυμα 75% O₂ και στη συνέχεια μεταφέρθηκαν στον αέρα - αυτό προκαλεί έναν «κυματοειδή» θάνατο και στη συνέχεια υποξία του αμφιβληστροειδούς με κορύφωση νεοαγγείωσης την 17η ημέρα ζωής.
• Η σερίνη χορηγήθηκε συστηματικά (ενδοπεριτοναϊκά ή από το στόμα) κατά τη διάρκεια μιας περιόδου σχετικής υποξίας. Οι μητέρες τέθηκαν ξεχωριστά σε δίαιτα χαμηλή σε σερίνη/γλυκίνη για να παρατηρηθεί το αντίθετο αποτέλεσμα.
• Οι ομάδες συγκρίθηκαν ως προς την περιοχή νεοαγγείωσης και τις «αιμόρροιες» ζώνες και πραγματοποιήθηκε μια «πολυωμική» ανάλυση του αμφιβληστροειδούς: μεταβολομική, λιπιδομική, πρωτεωμική, scRNA-seq. Επιπλέον φαρμακολογία: μπλόκαραν την β-οξείδωση των λιπαρών οξέων (εθομοξίρ/μαλονυλ-CoA) και της μιτοχονδριακής ATP συνθάσης (ολιγομυκίνη) για να ελεγχθεί μέσω ποιας δράσης δρα η σερίνη.

Βασικά Αποτελέσματα

• Λιγότερα παθολογικά αγγεία. Η σερίνη μείωσε σημαντικά την περιοχή νεοαγγείωσης, ενώ η έλλειψη σερίνης/γλυκίνης στη διατροφή των μητέρων, αντίθετα, την αύξησε.
• Η ενέργεια είναι το επίκεντρο της ιστορίας. Η επίδραση της σερίνης εξαφανίστηκε όταν αναστέλλεται η οξείδωση του λίπους (FAO) ή η οξειδωτική φωσφορυλίωση (OXPHOS). Δηλαδή, η προστασία εξαρτάται από τα μιτοχόνδρια. Στην πρωτεωμική, υπάρχει αύξηση στις πρωτεΐνες OXPHOS. στην μεταγραφωμική, υπάρχει αύξηση στα «αναπνευστικά» γονίδια και μείωση στα προαγγειογενετικά σήματα στο σύμπλεγμα φωτοϋποδοχέων ράβδου.
• Ίχνος λιπιδίων. Οι φωσφατιδυλοχολίνες, η πιο κοινή κατηγορία μεμβρανικών φωσφολιπιδίων, αυξήθηκαν στον αμφιβληστροειδή, κάτι που είναι λογικό για ιστούς με κολοσσιαίο κύκλο ανανέωσης μεμβρανών (φωτοϋποδοχείς).
• Υποψήφιος μεσολαβητής: Η HMGB1 έχει αναγνωριστεί ως ένας πιθανός κομβικός ρυθμιστής μέσω του οποίου η σερίνη αμβλύνει τα προαγγειογενετικά σήματα κατά τη διάρκεια της υποξίας.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Οι σημερινές «βαριές» θεραπείες — λέιζερ και ενέσεις αντι-VEGF — σώζουν την όραση, αλλά έχουν περιορισμούς και πιθανούς κινδύνους, ειδικά σε βρέφη. Μια απλή διατροφική στρατηγική που στοχεύει στον μεταβολισμό των νευρώνων του αμφιβληστροειδούς θα μπορούσε να αποτελέσει ένα ήπιο συμπλήρωμα ή «γέφυρα» μεταξύ των θεραπειών. Τα δεδομένα παρατήρησης σε ανθρώπους είναι έμμεσα συνεπή: η χαμηλή σερίνη σχετίζεται με νεοαγγείωση της ωχράς κηλίδας και η αναδιαμόρφωση της οδού σερίνης/γλυκίνης έχει περιγραφεί στην ROP και τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτή η εργασία προσθέτει αιτιότητα, αν και σε ένα μοντέλο.

Προσοχή: αυτά είναι ποντίκια προς το παρόν

• Το OIR είναι ένα μοντέλο, όχι ένα πλήρες αντίγραφο ανθρώπινων ασθενειών. Η άμεση «μετάφραση» δόσεων σερίνης στους ανθρώπους δεν μπορεί να γίνει.
• Η συστηματική χορήγηση συμπληρωμάτων αμινοξέων δεν είναι μια «ακίνδυνη βιταμίνη»: σε ορισμένες περιπτώσεις, η περίσσεια αμινοξέων/οι μεταβολικές μεταβολές μπορεί να έχουν παρενέργειες.
• Απαιτούνται κλινικές μελέτες: σχήματα ασφαλείας, παράθυρα αποτελεσματικότητας (σε πρόωρα έναντι ενηλίκων με διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια), συνδυασμός με αντι-VEGF και επίδραση στην αρχική αγγειακή αναδιαμόρφωση.

Τι ακολουθεί;

Τα λογικά επόμενα βήματα είναι μικρά κλινικά πιλοτικά προγράμματα με βιοδείκτες μιτοχονδριακής λειτουργίας/λιπιδικού προφίλ αμφιβληστροειδούς, η δοκιμή σερίνης σε συνδυασμό με υπάρχουσες θεραπείες και η εύρεση ακριβών «μοριακών κουμπιών» (ίδιο HMGB1) για στοχευμένη παρέμβαση χωρίς συστηματική φόρτιση αμινοξέων.