Τα γονίδια και η ηλικία αποκαλύπτουν νέες ιδέες για τη γνωστική μεταβλητότητα

Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine εξετάζει τις επιπτώσεις συγκεκριμένων γονιδίων και ηλικίας στη γνωστική απόδοση. Οι ερευνητές συζητούν την πιθανή χρησιμότητα των ευρημάτων τους για τη δημιουργία γνωστικών και γονοτυπικά στρωματοποιημένων κοορτών για μελλοντικές επιδημιολογικές μελέτες και μελέτες παρέμβασης.

Οι τρέχουσες εκτιμήσεις δείχνουν ότι έως το 2050 έως και 140 εκατομμύρια άνθρωποι θα μπορούσαν να αναπτύξουν άνοια, παρά την ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Πολλά νέα φάρμακα που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών δοκιμάζονται αρχικά σε άτομα με προχωρημένη και μη αναστρέψιμη νόσο, γεγονός που συχνά οδηγεί σε περιορισμένη αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών. Έτσι, η βελτίωση της τρέχουσας κατανόησης των προκλινικών και πρώιμων σταδίων του νευροεκφυλισμού μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των νέων θεραπειών για την πρόληψη περαιτέρω νευροεκφυλισμού και την αποκατάσταση της ποιότητας ζωής των ασθενών.

Αυτό ήταν το κίνητρο της τρέχουσας μελέτης, η οποία περιελάμβανε άτομα που μπορούσαν να παρακολουθούνται για μεγάλες περιόδους για να κατανοήσουν την ανάπτυξη της άνοιας και ίσως την επίδραση των φαρμάκων σε αυτήν.

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη προέρχονταν από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας και Φροντίδας (NIHR) στην Αγγλία, το οποίο δημιουργήθηκε αρχικά ως εθελοντική βάση δεδομένων για πειραματική ιατρική και κλινικές δοκιμές.

Τόσο οι γονότυποι όσο και οι φαινότυποι όλων των συμμετεχόντων στη μελέτη ήταν διαθέσιμοι, με τους περισσότερους από αυτούς να είναι υγιείς κατά την έναρξη. Για το σκοπό αυτό, η κοόρτη Genes and Cognition (G&C), που περιλαμβάνει περισσότερους από 21.000 συμμετέχοντες στο NIHR BioResource, αναγνωρίστηκε για μια στοχευμένη κλήση.

Η τρέχουσα μελέτη εξέτασε τις αλλαγές στη γνωστική απόδοση (φαινότυπος) με την ηλικία, τους σχετικούς γονότυπους και τις δημογραφικές και κοινωνικοοικονομικές πληροφορίες. Η μελέτη περιελάμβανε έντεκα γνωστικά τεστ σε διάφορους τομείς, καθώς και δύο νέα μέτρα γνωστικής ικανότητας, που ονομάστηκαν G6 και G4.

Το G4 είναι μια συνοπτική βαθμολογία που περιλαμβάνει τη βραχυπρόθεσμη μνήμη, τη ρευστή νοημοσύνη και την κρυσταλλωμένη νοημοσύνη, ενώ το G6 είναι μια βαθμολογία που συνοψίζει τον χρόνο αντίδρασης, την προσοχή, την ταχύτητα επεξεργασίας και την εκτελεστική λειτουργία. Το γενετικό υπόβαθρο και για τα δύο μέτρα χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό νέων γενετικών τόπων που επηρεάζουν τη γνωστική κατάσταση καθ' όλη τη διάρκεια της ανθρώπινης ζωής.

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι και οι 13 παράμετροι συσχετίστηκαν θετικά μεταξύ τους, με εξαίρεση το λεξιλόγιο (VY), το οποίο έδειξε τόσο θετικές όσο και αρνητικές συσχετίσεις.

Τα αποτελέσματα της μελέτης προσαρμόστηκαν για τον τύπο της συσκευής που χρησιμοποιήθηκε, κάτι που διαφορετικά θα επηρέαζε τις βαθμολογίες των δοκιμών. Ωστόσο, μελλοντική έρευνα θα πρέπει επίσης να εξετάσει ότι ο τύπος της συσκευής ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, την κοινωνικοοικονομική και εκπαιδευτική κατάσταση, γεγονός που συμβάλλει σε διαφορετικούς φαινοτύπους.

Η γνωστική απόδοση μειώθηκε με την ηλικία σε όλα τα τεστ εκτός από το VY, το οποίο αυξήθηκε με την ηλικία. Αυτή η παρατήρηση έρχεται σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες που αναφέρουν μείωση του VY σε άτομα άνω των 60 ετών.

Το φύλο εξήγησε το 0,1-1,33% της διακύμανσης στη γνωστική απόδοση, υποδεικνύοντας ότι και τα δύο φύλα αντιμετωπίζουν παρόμοιους τύπους και βαθμούς γνωστικής έκπτωσης με την πάροδο του χρόνου. Οι G4 και G6 εξήγησαν το μεγαλύτερο μέρος της διακύμανσης σε κάθε δοκιμή.

Οι δύο ομάδες με τη λιγότερη εκπαίδευση είχαν τη χειρότερη απόδοση, με την γραφική παράσταση εκπαίδευσης έναντι γνωστικής ικανότητας να είναι γραμμική. Η παρουσία στέρησης συσχετίστηκε αρνητικά με τη γνωστική απόδοση σχεδόν σε όλα τα τεστ.

Ο γονότυπος της απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE), για τον οποίο ήταν διαθέσιμα δεδομένα για σχεδόν 10.000 συμμετέχοντες, δεν συσχετίστηκε με τον φαινότυπο σε καμία από τις δοκιμές. Η προσέγγιση της βαθμολογίας πολυγονικού κινδύνου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ (AD-PRS) δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη γνωστική απόδοση.

Οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου ήταν ισχυρότεροι από τους φαινοτυπικούς συσχετισμούς. Επιπλέον, η κληρονομικότητα του φαινοτύπου κυμαινόταν από 0,06 έως 0,28, η οποία ήταν παρόμοια με προηγούμενες μελέτες.

Η λειτουργική χαρτογράφηση των γονιδίων που σχετίζονται με το G4 εντόπισε γονίδια που εμπλέκονται σε ανοσολογικά μονοπάτια που προκαλούνται από μικρογλοία στη γνωστική εξασθένηση σε ενήλικες μεγαλύτερης ηλικίας. Για το G6, το ένζυμο διακλάδωσης γλυκογόνου 1 (GBE1), το οποίο εμπλέκεται στο μεταβολισμό του γλυκογόνου, συσχετίστηκε με τη γνωστική απόδοση, υποδηλώνοντας έναν ρόλο στη συνολική γνωστική απόδοση.

Μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα (GWAS) εντόπισαν αρκετούς νέους τόπους, ένας από τους οποίους εξηγούσε 185 φορές μεγαλύτερη διακύμανση στο G4 σε σύγκριση με το APOE. Βρέθηκε επίσης ισχυρή γενετική συσχέτιση μεταξύ IQ και G4 και G6.

Ο τομέας ρευστής και κρυσταλλωμένης νοημοσύνης μπορεί να είναι καλύτερος δείκτης μελλοντικής εκπαιδευτικής επιτυχίας, καθώς το G4 είχε υπερδιπλάσια γενετική συσχέτιση με το εκπαιδευτικό επίτευγμα σε σύγκριση με το G6. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι τα G4 και G6 δεν έδειξαν ισχυρές συσχετίσεις με τη νόσο του Alzheimer (AD), γεγονός που υποδεικνύει ότι η φυσιολογική γνωστική λειτουργία και η AD έχουν διακριτούς γενετικούς παράγοντες.

Συμπεράσματα Η τρέχουσα μελέτη χρησιμοποίησε πολλαπλά εργαλεία για να διακρίνει τους γενετικούς μηχανισμούς της φυσιολογικής γνωστικής λειτουργίας από τους μηχανισμούς νευροεκφυλισμού. Η αναγνώριση αυτών των διαφορετικών οδών είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό μοριακών στόχων για την πρόληψη ή την ανακούφιση της γνωστικής έκπτωσης που σχετίζεται με την ηλικία.

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν Καυκάσιοι, γεγονός που περιορίζει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Επιπλέον, η τρέχουσα μελέτη δεν αξιολόγησε όλους τους γνωστικούς τομείς.

Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για την πραγματοποίηση λειτουργικής χαρτογράφησης των γονιδίων που σχετίζονται με το G4. Ωστόσο, αυτό είναι ένα εξαιρετικά δύσκολο έργο, επειδή η γνώση των ζώων δεν αντικατοπτρίζει τις αλλαγές στη φυσιολογική ανθρώπινη γνώση με την ηλικία.

Επαναλαμβάνουμε επί του παρόντος το γνωστικό προφίλ όλων των συμμετεχόντων για να προσδιορίσουμε τις γνωστικές τροχιές με την πάροδο του χρόνου, επεκτείνοντάς το ώστε να συμπεριλάβει περισσότερες διαφορετικές εθνοτικές ομάδες και διεξάγουμε μακροχρόνια αλληλουχία γονιδιώματος για να εμπλουτίσουμε την πιθανή πρόκληση τόσο για ακαδημαϊκούς όσο και για βιομηχανικούς ερευνητές.