Τα γονίδια και η ηλικία αποκαλύπτουν νέα στοιχεία για τη γνωστική ποικιλομορφία

Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine εξετάζει τις επιδράσεις συγκεκριμένων γονιδίων και της ηλικίας στη γνωστική ικανότητα. Οι ερευνητές συζητούν την πιθανή χρησιμότητα των ευρημάτων τους για τη δημιουργία γνωστικά και γονοτυπικά στρωματοποιημένων ομάδων για μελλοντικές επιδημιολογικές και παρεμβατικές μελέτες.

Οι τρέχουσες εκτιμήσεις υποδηλώνουν ότι έως και 140 εκατομμύρια άνθρωποι θα μπορούσαν να αναπτύξουν άνοια έως το 2050, παρά την ανάπτυξη νέων θεραπειών.

Πολλά νέα φάρμακα που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών δοκιμάζονται αρχικά σε άτομα με προχωρημένα και μη αναστρέψιμα στάδια της νόσου, γεγονός που συχνά οδηγεί σε περιορισμένη αποτελεσματικότητα αυτών των θεραπειών. Συνεπώς, η βελτίωση της τρέχουσας κατανόησης των προκλινικών και πρώιμων σταδίων της νευροεκφύλισης μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των νέων θεραπειών για την πρόληψη περαιτέρω νευροεκφύλισης και την αποκατάσταση της ποιότητας ζωής των ασθενών.

Αυτό αποτέλεσε το κίνητρο για την τρέχουσα μελέτη, η οποία περιελάμβανε άτομα που μπορούσαν να παρακολουθηθούν για μεγάλα χρονικά διαστήματα για να διαπιστωθεί η ανάπτυξη της άνοιας και ενδεχομένως η επίδραση των φαρμάκων σε αυτήν.

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη προέρχονταν από το Εθνικό Ινστιτούτο Έρευνας για την Υγεία και τη Φροντίδα (NIHR) στην Αγγλία, το οποίο αρχικά δημιουργήθηκε ως βάση δεδομένων εθελοντών για πειραματική ιατρική και κλινικές δοκιμές.

Τόσο οι γονότυποι όσο και οι φαινότυποι ήταν διαθέσιμοι για όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη, με την πλειονότητα να είναι υγιής κατά την έναρξη. Για τον σκοπό αυτό, η ομάδα Γονιδίων και Νόησης (G&C), η οποία περιλαμβάνει πάνω από 21.000 συμμετέχοντες στο πλαίσιο του NIHR BioResource, προσδιορίστηκε για στοχευμένες κλήσεις.

Η παρούσα μελέτη εξέτασε τις αλλαγές στη γνωστική απόδοση (φαινότυπο) με την ηλικία, τους σχετικούς γονότυπους και τις δημογραφικές και κοινωνικοοικονομικές πληροφορίες. Η μελέτη περιελάμβανε έντεκα γνωστικές δοκιμασίες σε πολλαπλούς τομείς, καθώς και δύο νέες μετρήσεις της γνωστικής ικανότητας, που ονομάστηκαν G6 και G4.

Το G4 είναι ένα συνοπτικό μέτρο που περιλαμβάνει τη βραχυπρόθεσμη μνήμη, την ρευστή και κρυσταλλωμένη νοημοσύνη, ενώ το G6 είναι ένα μέτρο που συνοψίζει τον χρόνο αντίδρασης, την προσοχή, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών και τις εκτελεστικές λειτουργίες. Το γενετικό υπόβαθρο και για τις δύο μετρήσεις χρησιμοποιήθηκε για τον εντοπισμό νέων γενετικών τόπων που επηρεάζουν τη γνωστική κατάσταση καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής.

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι και οι 13 παράμετροι συσχετίζονταν θετικά μεταξύ τους, εκτός από το λεξιλόγιο (VY), το οποίο έδειξε τόσο θετικές όσο και αρνητικές συσχετίσεις.

Τα αποτελέσματα της μελέτης προσαρμόστηκαν για τον τύπο της συσκευής που χρησιμοποιήθηκε, κάτι που διαφορετικά θα επηρέαζε τις βαθμολογίες των εξετάσεων. Ωστόσο, μελλοντικές μελέτες θα πρέπει επίσης να λάβουν υπόψη ότι ο τύπος της συσκευής ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, την κοινωνικοοικονομική κατάσταση και το μορφωτικό επίπεδο, γεγονός που συμβάλλει σε διαφορετικούς φαινοτύπους.

Η γνωστική απόδοση μειώθηκε με την ηλικία σε όλες τις δοκιμασίες εκτός από την VY, η οποία αυξήθηκε με την ηλικία. Αυτό το εύρημα έρχεται σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες που ανέφεραν μείωση της VY σε άτομα άνω των 60 ετών.

Το φύλο εξηγούσε το 0,1–1,33% της διακύμανσης στη γνωστική απόδοση, υποδεικνύοντας ότι και τα δύο φύλα βιώνουν παρόμοιους τύπους και βαθμούς γνωστικής παρακμής με την πάροδο του χρόνου. Τα G4 και G6 εξηγούσαν το μεγαλύτερο μέρος της διακύμανσης σε κάθε τεστ.

Οι δύο ομάδες με τη λιγότερη εκπαίδευση είχαν τη χειρότερη απόδοση, με την εκπαίδευση έναντι της γνωστικής ικανότητας να είναι γραμμική. Η παρουσία στέρησης σχετιζόταν αρνητικά με τη γνωστική απόδοση σε σχεδόν όλες τις δοκιμασίες.

Ο γονότυπος της απολιποπρωτεΐνης Ε (APOE), για τον οποίο υπήρχαν διαθέσιμα δεδομένα για σχεδόν 10.000 συμμετέχοντες, δεν συσχετίστηκε με τον φαινότυπο σε καμία από τις δοκιμές. Η προσέγγιση της βαθμολογίας πολυγονιδιακού κινδύνου της νόσου Αλτσχάιμερ (AD-PRS) δεν έδειξε σημαντική επίδραση στη γνωστική απόδοση.

Οι συσχετίσεις γονότυπου-φαινοτύπου ήταν ισχυρότερες από τις φαινοτυπικές συσχετίσεις. Επιπλέον, η κληρονομικότητα του φαινοτύπου κυμαινόταν από 0,06 έως 0,28, η οποία ήταν παρόμοια με προηγούμενες μελέτες.

Η λειτουργική χαρτογράφηση γονιδίων που σχετίζονται με την G4 αναγνώρισε γονίδια που εμπλέκονται σε ανοσολογικές οδούς που προκαλούνται από μικρογλοία σε γνωστικές διαταραχές σε ηλικιωμένους ενήλικες. Για την G6, το ένζυμο διακλάδωσης γλυκογόνου 1 (GBE1), το οποίο εμπλέκεται στον μεταβολισμό του γλυκογόνου, συσχετίστηκε με τη γνωστική απόδοση, υποδηλώνοντας τον ρόλο του στη γενική γνωστική ικανότητα.

Οι μελέτες συσχέτισης σε επίπεδο γονιδιώματος (GWAS) εντόπισαν αρκετούς νέους τόπους, ένας από τους οποίους εξηγούσε 185 φορές μεγαλύτερη ποικιλομορφία στο G4 σε σύγκριση με το APOE. Διαπιστώθηκε επίσης ισχυρή γενετική συσχέτιση μεταξύ του IQ και των G4 και G6.

Ο τομέας της ρευστής και κρυσταλλωμένης νοημοσύνης μπορεί να αποτελεί καλύτερο δείκτη μελλοντικής εκπαιδευτικής επιτυχίας, καθώς το G4 είχε υπερδιπλάσια γενετική συσχέτιση με την εκπαιδευτική επίδοση σε σύγκριση με το G6. Είναι σημαντικό ότι τα G4 και G6 δεν εμφάνισαν ισχυρές συσχετίσεις με τη νόσο Αλτσχάιμερ (AD), υποδεικνύοντας ότι η φυσιολογική γνωστική λειτουργία και η AD έχουν διαφορετικούς γενετικούς παράγοντες.

Συμπεράσματα Η παρούσα μελέτη χρησιμοποίησε πολλαπλά εργαλεία για να διακρίνει τους γενετικούς μηχανισμούς της φυσιολογικής νόησης από εκείνους της νευροεκφύλισης. Η αναγνώριση αυτών των διακριτών οδών είναι απαραίτητη για τον εντοπισμό μοριακών στόχων για την πρόληψη ή την άμβλυνση της γνωστικής παρακμής που σχετίζεται με την ηλικία.

Όλοι οι συμμετέχοντες στη μελέτη ήταν λευκοί Ευρωπαίοι, γεγονός που περιορίζει τη γενίκευση των αποτελεσμάτων. Επιπλέον, η παρούσα μελέτη δεν αξιολόγησε όλους τους γνωστικούς τομείς.

Απαιτούνται μελλοντικές μελέτες για την εκτέλεση λειτουργικής χαρτογράφησης γονιδίων που σχετίζονται με το G4. Ωστόσο, αυτό είναι ένα εξαιρετικά δύσκολο έργο, επειδή η γνωστική λειτουργία των ζώων δεν αντικατοπτρίζει τις αλλαγές στην κανονική ανθρώπινη γνωστική λειτουργία με την ηλικία.

Αυτήν τη στιγμή επαναλαμβάνουμε τη γνωστική ανάλυση προφίλ όλων των συμμετεχόντων για να προσδιορίσουμε τις γνωστικές τροχιές με την πάροδο του χρόνου, επεκτείνοντάς την ώστε να περιλαμβάνει πιο ποικίλες εθνοτικές ομάδες και διεξάγουμε αλληλούχιση γονιδιώματος μακράς ανάγνωσης για να εμπλουτίσουμε την πιθανή πρόκληση τόσο για τους ακαδημαϊκούς όσο και για τους βιομηχανικούς ερευνητές.