Εντοπίστηκε πρωτεΐνη υπεύθυνη για γενετική φλεγμονώδη νόσο
Τελευταία επισκόπηση: 14.06.2024
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Δρ. Hirotsugu Oda από το CECAD Cluster of Excellence for Aging Research στο Πανεπιστήμιο της Κολωνίας ανακάλυψε το ρόλο που παίζει ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα πρωτεϊνών σε ορισμένες μορφές ανοσολογικής απορρύθμισης. Αυτό το αποτέλεσμα μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων που στοχεύουν στη μείωση του αυτοφούσκωμα και στην «αποκατάσταση» του ανοσοποιητικού συστήματος ασθενών που πάσχουν από γενετική δυσλειτουργία αυτού του συμπλέγματος πρωτεΐνης.
Η μελέτη "Η απώλεια λειτουργίας του διαλληλικού ανθρώπινου SHARPIN προκαλεί αυτοφλεγμονή και ανοσοανεπάρκεια" δημοσιεύτηκε στο Nature Immunology.
Το γραμμικό σύμπλεγμα συναρμολόγησης ουβικιτίνης (LUBAC), που αποτελείται από τις πρωτεΐνες HOIP, HOIL-1 και SHARPIN, έχει αναγνωριστεί από καιρό για τον κρίσιμο ρόλο του στη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού συστήματος. Προηγούμενες μελέτες σε ποντίκια έδειξαν σοβαρές συνέπειες της απώλειας του SHARPIN, που οδηγεί σε σοβαρή δερματίτιδα λόγω υπερβολικού θανάτου των κυττάρων του δέρματος. Ωστόσο, οι συγκεκριμένες συνέπειες της ανεπάρκειας SHARPIN στην ανθρώπινη υγεία παρέμειναν μέχρι στιγμής ασαφείς.
Η ερευνητική ομάδα αναφέρει για πρώτη φορά δύο ανθρώπους με ανεπάρκεια SHARPIN που παρουσιάζουν συμπτώματα αυτοφουσκώματος και ανοσοανεπάρκειας, αλλά απροσδόκητα δεν παρουσιάζουν δερματολογικά προβλήματα, όπως παρατηρείται σε ποντίκια.
Μετά από περαιτέρω έρευνα, αυτά τα άτομα βρέθηκαν να έχουν μειωμένη κανονική απόκριση NF-κB, μια οδό σημαντική για την ανοσολογική απόκριση. Είχαν επίσης αυξημένη ευαισθησία στον κυτταρικό θάνατο που προκλήθηκε από μέλη της υπεροικογένειας του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF). Η θεραπεία ενός από τους ασθενείς με ανεπάρκεια SHARPIN με θεραπεία κατά του TNF, η οποία αναστέλλει ειδικά τον επαγόμενο από τον TNF κυτταρικό θάνατο, οδήγησε σε πλήρη επίλυση του αυτοφούσκωμα σε κυτταρικό επίπεδο και στην κλινική εικόνα.
Η έρευνα δείχνει ότι ο υπερβολικός και ανεξέλεγκτος κυτταρικός θάνατος παίζει κρίσιμο ρόλο στις γενετικές φλεγμονώδεις ασθένειες του ανθρώπου. Η ομάδα του Oda πρόσθεσε την ανεπάρκεια SHARPIN ως νέο μέλος μιας ομάδας γενετικών ανθρώπινων φλεγμονωδών ασθενειών που προτείνουν να αποκαλούν "εγγενή σφάλματα κυτταρικού θανάτου".
Προστασία από την Ανοσολογική Δυσρρύθμιση Η μελέτη ξεκίνησε στο εργαστήριο του Δρ. Dan Kastner στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) στις Ηνωμένες Πολιτείες. Οι επιστήμονες εκεί μπόρεσαν να παρατηρήσουν έναν ασθενή με ανεξήγητη εμφάνιση επεισοδίων πυρετού, αρθρίτιδας, κολίτιδας και ανοσοανεπάρκειας στην παιδική ηλικία.
Μετά από ενημερωμένη συναίνεση, πραγματοποίησαν αλληλουχία εξωμάτων στον ασθενή και την οικογένειά του και ανακάλυψαν ότι ο ασθενής είχε μια διασπαστική γενετική παραλλαγή στο γονίδιο SHARPIN που οδηγεί σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα πρωτεΐνης SHARPIN. Διαπίστωσαν επίσης ότι τα κύτταρα ασθενών έδειξαν αυξημένη τάση να πεθαίνουν τόσο στα καλλιεργημένα κύτταρα όσο και στις βιοψίες ασθενών.
Η ανεπάρκεια SHARPIN στους ανθρώπους προκαλεί αυτοφλεγμονή και ηπατική γλυκογένεση. Πηγή: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w
Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι η ανάπτυξη λεμφοειδών βλαστικών κέντρων - εξειδικευμένων μικροδομών στα αδενοειδή που είναι κρίσιμα για την ωρίμανση των Β κυττάρων του ανοσοποιητικού μας συστήματος και επομένως την παραγωγή αντισωμάτων - μειώθηκε σημαντικά λόγω του αυξημένου θανάτου των Β κυττάρων. Αυτά τα αποτελέσματα εξηγούν την ανοσοανεπάρκεια στους ασθενείς και υπογραμμίζουν τον σημαντικό ρόλο του LUBAC στη διατήρηση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού στους ανθρώπους.
"Η μελέτη μας υπογραμμίζει την κρίσιμη σημασία του LUBAC στην προστασία από την ανοσολογική απορρύθμιση. Διασαφηνίζοντας τους μοριακούς μηχανισμούς που κρύβονται πίσω από την ανεπάρκεια LUBAC, ανοίγουμε το δρόμο για νέες θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στην αποκατάσταση της ομοιόστασης του ανοσοποιητικού», δήλωσε ο Oda, επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης.
Πρόσθεσε: «Ένας από τους ασθενείς με ανεπάρκεια SHARPIN ήταν εξαρτημένος από αναπηρικό καροτσάκι για πολλά χρόνια πριν τον δούμε για πρώτη φορά. Οι αστραγάλοι του πονούσαν και ήταν πολύ επώδυνο να περπατήσει. Η γενετική διάγνωση μας επέτρεψε να στοχεύσουμε τη σωστή μοριακή οδό που κρύβεται πίσω από τις παθήσεις του."
Από τότε που ο ασθενής άρχισε να λαμβάνει θεραπεία με αντι-TNF, ήταν χωρίς συμπτώματα για σχεδόν επτά χρόνια. "Ως κλινικός ιατρός και επιστήμονας, χαίρομαι που έχω την ευκαιρία να επηρεάσω θετικά τη ζωή ενός ασθενούς μέσω της έρευνάς μας", κατέληξε ο Oda.