RSPO2: Μια νέα «μηχανή» για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη

Μια νέα μελέτη έδειξε ότι αλλαγές στο γονίδιο RSPO2 εμφανίζονται σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη και σχετίζονται με μια πιο επιθετική πορεία της νόσου. Το RSPO2 ενισχύει τα προγράμματα επιθηλιακής-μεσεγχυματικής μετάβασης (EMT), σχετίζεται με υποτύπους «ανεξάρτητους από ανδρογόνα» και μπορεί να ωθήσει τον όγκο να αντισταθεί στην ορμονοθεραπεία. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Oncotarget;.

Φόντο

• Γιατί η σηματοδότηση Wnt ξανά. Η οδός Wnt/β-κατενίνης είναι ένας από τους βασικούς παράγοντες της πλαστικότητας του όγκου, της μετανάστευσης και της αντοχής στα φάρμακα. Οι πρωτεΐνες της οικογένειας R-σπονδίνης (RSPO1-4) ενισχύουν το σήμα Wnt μέσω των υποδοχέων LGR4/5/6 καταστέλλοντας τις λιγάσες Ε3 RNF43/ZNRF3 και έτσι «διατηρώντας» τους υποδοχείς Wnt στη μεμβράνη. Έχει περιγραφεί ότι το RSPO διαθέτει μηχανισμούς ενίσχυσης σήματος που εξαρτώνται από το LGR και εναλλακτικούς. Αυτό καθιστά το RSPO πολλά υποσχόμενους ογκογονικούς τροποποιητές.
• Στον προστάτη, οι μεταλλάξεις «πυρήνα Wnt» είναι σπάνιες, γεγονός που υποδηλώνει ότι λειτουργούν οι οδοί παράκαμψης. Άμεσες μεταλλάξεις CTNNB1 (β-κατενίνη) στον καρκίνο του προστάτη έχουν ιστορικά βρεθεί μόνο σε ~5% των όγκων. Οι αλλαγές APC επίσης δεν είναι κυρίαρχες. Εξ ου και το ενδιαφέρον για τα «πρόσθετα» Wnt — όπως το RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 — που μπορούν να ενεργοποιήσουν την οδό χωρίς κλασικές μεταλλάξεις.
• Κλινικό πλαίσιο: αποφυγή της ανδρογονικής εξάρτησης. Η τρέχουσα θεραπεία βασίζεται στον αποκλεισμό των υποδοχέων ανδρογόνων (AR), αλλά ορισμένοι όγκοι υπό πίεση θεραπείας μετατοπίζονται σε φαινοτύπους ανεξάρτητους από AR (συμπεριλαμβανομένου του διπλά αρνητικού καρκίνου του προστάτη, DNPC). Το DNPC χαρακτηρίζεται από μετατοπίσεις προς Wnt/β-κατενίνη, HGF/MET και FGF/MAPK — αυτό σχετίζεται με μετάσταση και αντοχή.
• Γιατί το RSPO2 βρίσκεται στο στόχαστρο: Νέες αναλύσεις μεγάλων ομάδων μεταστατικού καρκίνου του προστάτη έχουν συγκρίνει την οικογένεια RSPO. Αποδεικνύεται ότι οι αλλοιώσεις του RSPO2 είναι πιο συχνές από άλλες RSPO και ορισμένους λεμφαδένες Wnt και σχετίζονται με μια πιο επιθετική πορεία - καθιστώντας το RSPO2 υποψήφιο για την επιτάχυνση της εξέλιξης. Αυτά τα ευρήματα περιγράφονται στην αρχική δημοσίευση του Oncotarget και αναφέρονται στο News-Medical.
• Θεραπευτικές επιπτώσεις και περιορισμοί του πεδίου. Η ιδέα της στόχευσης Wnt/RSPO φαίνεται ελκυστική (π.χ. αναστολείς PORCN όπως WNT974/LGK974 ή αντισώματα κατά του Frizzled), αλλά οι κλινικές δοκιμές συχνά περιορίζονται από την τοξικότητα (συμπεριλαμβανομένων των οστικών συμβάντων) και τα στενά θεραπευτικά παράθυρα - αυτό μας ωθεί να αναζητήσουμε περισσότερους "κηλιδωτούς" κόμβους, όπως ο RSPO2.
• Θεμελιώδης βάση για τον σχεδιασμό φαρμάκων. Πρόσφατη δομική εργασία στα LGR4–RSPO2–ZNRF3 δείχνει πώς τα σύμπλοκα αναδιατάσσουν τις διαμορφώσεις και απελευθερώνουν την σηματοδότηση Wnt, παρέχοντας μοριακές ενδείξεις για τον σχεδιασμό αντισωμάτων/αναστολέων έναντι της μονάδας RSPO.

Τι έκαναν;

Οι επιστήμονες ανέλυσαν μεγάλες γονιδιωματικές ομάδες πρωτοπαθούς και μεταστατικού καρκίνου του προστάτη (συμπεριλαμβανομένης της SU2C-2019) και συνέκριναν τέσσερα μέλη της οικογένειας R-σπονδινών (RSPO1/2/3/4) με βασικά συστατικά της οδού Wnt/β-κατενίνης (APC, CTNNB1). Στη συνέχεια, εξέτασαν την επίδραση της RSPO2 σε εργαστηριακά μοντέλα: έκφραση σηματοδοτικών οδών, πολλαπλασιασμός, γονίδια δεικτών EMT, καθώς και δομικές διαφορές της πρωτεΐνης RSPO2 από άλλες R-σπονδίνες.

Βασικά Αποτελέσματα

• Το RSPO2 είναι το μέλος της οικογένειας που μεταβάλλεται συχνότερα. Στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, η ενίσχυση του RSPO2 βρέθηκε σε περίπου 22% των ασθενών με SU2C, ποσοστό υψηλότερο από τη συχνότητα των αλλοιώσεων του CTNNB1 και συγκρίσιμο/υψηλότερο από το APC. Συνολικά, σε 16 σύνολα δεδομένων, το RSPO2 είναι το μέλος της οικογένειας που μεταβάλλεται συχνότερα.
• Χειρότερη επιβίωση και «κακοήθη» χαρακτηριστικά. Οι φορείς ενίσχυσης RSPO2 είχαν πιο δυσμενείς παραμέτρους (επιβίωση χωρίς νόσο/εξέλιξη), υψηλότερη TMB και ανευπλοειδία. Οι ενισχύσεις RSPO2 ήταν πιο συχνές σε μεταστάσεις παρά σε πρωτοπαθείς όγκους.
• Ενεργοποίηση της «λειτουργίας μετανάστευσης». Σε κυτταρικά μοντέλα, η υπερέκφραση του RSPO2 ενίσχυσε την οδό EMT και τους παράγοντες μεταγραφής ZEB1/ZEB2/TWIST1. Αυτό το φαινόμενο δεν παρατηρήθηκε με την υπερέκφραση του CTNNB1 υπό τις ίδιες συνθήκες.
• Μετατόπιση από την εξάρτηση από τους υποδοχείς ανδρογόνων (AR). Σύμφωνα με τα μεταγραφικά δεδομένα, το RSPO2 συσχετίστηκε αρνητικά με τη δραστικότητα του υποδοχέα ανδρογόνων (AR) και τους δείκτες των υποτύπων AR και, αντίστροφα, συσχετίστηκε θετικά με τη σηματοδότηση και τους παράγοντες που χαρακτηρίζουν τον «διπλά αρνητικό» υποτύπο (DNPC), ο οποίος δεν βασίζεται στον υποτύπο AR και συχνά σχετίζεται με αντοχή στη θεραπεία.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη βασίζεται στον αποκλεισμό των υποδοχέων ανδρογόνων εδώ και δεκαετίες. Ωστόσο, ορισμένοι όγκοι αναπτύσσουν συμπεριφορά ανεξάρτητη από τους υποδοχείς ανδρογόνων (συμπεριλαμβανομένου του DNPC), όπου εναλλακτικές οδοί (FGF/MAPK, Wnt, κ.λπ.) αναλαμβάνουν τον πρωταγωνιστικό ρόλο - αυτές είναι οι περιπτώσεις που ανταποκρίνονται χειρότερα στα τυπικά αντιανδρογόνα. Η νέα εργασία προσθέτει το RSPO2 στη λίστα των πιθανών παραγόντων αυτής της μετατόπισης και εξηγεί γιατί η ασθένεια γίνεται πιο μεταναστευτική και ανθεκτική στη θεραπεία σε ορισμένους ασθενείς.

Λίγο πλαίσιο: τι είναι το RSPO

Οι πρωτεΐνες R-σπονδίνης (RSPO1-4) είναι εκκρινόμενοι τροποποιητές της οδού Wnt: μέσω των υποδοχέων LGR4/5/6 και των λιγασών ZNRF3/RNF43, ενισχύουν τη διαθεσιμότητα των υποδοχέων Wnt στη μεμβράνη και έτσι ενισχύουν τη σηματοδότηση της β-κατενίνης. Οι RSPO2/RSPO3 θεωρούνται οι πιο δραστικές και μπορούν να λειτουργήσουν ακόμη και εκτός του κλασικού μηχανισμού που εξαρτάται από την LGR. Στην ογκολογία, οι αναδιατάξεις και η υπερέκφραση της RSPO έχουν περιγραφεί σε διάφορους τύπους όγκων.

Τι μπορεί να προσφέρει αυτό στους ασθενείς;

• Νέος στόχος. Η RSPO2 είναι μια εκκρινόμενη πρωτεΐνη. Οι συγγραφείς δηλώνουν ρητά ότι τα αντισώματα αποκλεισμού ή παρόμοια φάρμακα είναι δυνητικά χρήσιμα για την καταστολή των όγκων που εξαρτώνται από την RSPO2 και μπορούν να συμπληρώσουν/αντικαταστήσουν τις προσεγγίσεις στόχευσης Wnt, οι οποίες εξακολουθούν να είναι περιορισμένες.
• Βιοδείκτης στρωματοποίησης. Η ενίσχυση/υπερφόρτωση RSPO2 μπορεί να βοηθήσει στον εντοπισμό ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο ανεξάρτητης από την AR πορείας, στους οποίους θα πρέπει να εξεταστούν νωρίτερα εναλλακτικοί συνδυασμοί και στενότερη παρακολούθηση. Αυτό απαιτεί κλινική επικύρωση.

Περιορισμοί

Πρόκειται κυρίως για ανάλυση συσχέτισης σε μεγάλες ομάδες καθώς και σε πειράματα in vitro. Η εργασία πρέπει ακόμη να δοκιμαστεί κλινικά: σε ποιο βαθμό η καταστολή του RSPO2 βελτιώνει στην πραγματικότητα την επιβίωση και πώς να στοχεύσουμε με ασφάλεια αυτόν τον κόμβο στους ανθρώπους.

Πηγές: Κύριο άρθρο του Oncotarget (δημοσιεύτηκε στις 25 Ιουλίου 2025) και άρθρο τύπου (11 Αυγούστου 2025). ανασκόπηση του ρόλου του RSPO στην ογκολογία. υλικό για τον υποτύπο του καρκίνου του προστάτη ανεξάρτητου από AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758