Πώς το σώμα μαθαίνει να παρακάμπτει τα σκληρά αντικαρκινικά φάρμακα

Υπάρχουν φάρμακα (για παράδειγμα, αλοβουδίνη) που ενσωματώνονται στο DNA κατά την αντιγραφή του και βάζουν τέλος σε αυτό: η αλυσίδα σπάει, το κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί κανονικά - αυτό είναι χρήσιμο κατά των ιών και του καρκίνου. Αλλά ορισμένα κύτταρα καταφέρνουν να επιβιώσουν. Μια νέα δημοσίευση στο Nucleic Acids Research εξηγεί πώς: το ένζυμο FEN1 βοηθά στην «καθαρισμό των ερειπίων» και η πρωτεΐνη 53BP1, αντίθετα, μερικές φορές μπλοκάρει τα πάντα με μια ταινία και παρεμβαίνει στην επιδιόρθωση. Η ισορροπία μεταξύ τους αποφασίζει αν το κύτταρο θα σπάσει ή θα ξεφύγει.

Φόντο

Τι είδους φάρμακα και γιατί χρειάζονται; Υπάρχουν φάρμακα που ενσωματώνονται στο DNA κατά την αντιγραφή του και βάζουν ένα «πώμα» - η αλυσίδα σπάει, το κύτταρο δεν μπορεί να διαιρεθεί. Αυτό είναι χρήσιμο κατά των ιών και ορισμένων όγκων. Ένα παράδειγμα είναι η αλοβουδίνη.

Πού είναι το πρόβλημα; Δύο προβλήματα ταυτόχρονα:

1. ορισμένα φυσιολογικά κύτταρα υποφέρουν - παρενέργειες;
2. Ορισμένα καρκινικά κύτταρα μαθαίνουν να επιβιώνουν από τέτοια φάρμακα - η αποτελεσματικότητά τους μειώνεται. Το γιατί συμβαίνει αυτό δεν είναι απολύτως σαφές.

Πώς αντιγράφεται γενικά το DNA. Φανταστείτε να χαράσσετε έναν δρόμο: το ένα ρεύμα διαμορφώνεται σε μια συνεχή λωρίδα (η κύρια αλυσίδα), το δεύτερο σε μικρά κομμάτια (η καθυστερημένη αλυσίδα). Αυτά τα κομμάτια - τα "θραύσματα Okazaki" - πρέπει να κοπούν προσεκτικά και να κολληθούν μεταξύ τους. Αυτό γίνεται από το ένζυμο FEN1 - ένα είδος "κοπτικού άκρων" - χωρίς αυτό, οι ραφές είναι στραβές και σπάνε.

Ποιος κρούει τον κώδωνα του κινδύνου; Η πρωτεΐνη 53BP1 είναι η «υπηρεσία έκτακτης ανάγκης» του DNA: μόλις υπάρξει ζημιά κάπου, τρέχει εκεί, τοποθετεί προειδοποιητικές «ταινίες» και ενεργοποιεί σήματα επισκευής. Με μέτρο, αυτό είναι καλό, αλλά αν υπάρχουν πάρα πολλές «ταινίες», η εργασία σταματά - ο δρόμος δεν μπορεί να ολοκληρωθεί.

Τι δεν ήταν σαφές πριν από αυτήν τη μελέτη

• Γιατί η καθυστερημένη αλυσίδα (με την αποσπασματική της συναρμολόγηση) είναι τόσο ευάλωτη όταν εκτίθεται σε φάρμακα που «αποβάλλουν» την ορμόνη;
• Μπορεί η FEN1 να βοηθήσει ένα κύτταρο να «καθαρίσει» και να προχωρήσει, ακόμα κι αν ένα τέτοιο φάρμακο περιλαμβάνεται στην αλυσίδα;
• Και δεν παρεμβαίνει η περίσσεια του 53BP1 σε αυτή τη διαδικασία, μετατρέποντας την κανονική περιμετρική ασφάλεια σε κυκλοφοριακή συμφόρηση;

Γιατί ανέλαβαν οι συγγραφείς το έργο;

Δοκιμάστε μια απλή ιδέα: η ισορροπία FEN1 ↔ 53BP1 αποφασίζει εάν ένα κύτταρο θα επιβιώσει από ένα πλήγμα στο DNA του. Εάν το FEN1 καταφέρει να κόψει και να κολλήσει θραύσματα και το 53BP1 δεν είναι ικανοποιημένο με το «φράγμα του δρόμου», το κύτταρο συνεχίζει να αντιγράφει και να επιβιώνει. Εάν όχι, η ζημιά αυξάνεται και το κύτταρο πεθαίνει.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό στη συνέχεια;

Έχοντας κατανοήσει ποιος και πώς σώζει το κύτταρο από «θραυσματικά» φάρμακα, είναι δυνατόν να:

• επιλέξτε συνδυασμούς (ενισχύστε το αποτέλεσμα όπου ο όγκος έχει «επισκευαστεί έξυπνα»).
• αναζήτηση βιοδεικτών (πρόβλεψη απόκρισης και παρενεργειών με βάση το επίπεδο FEN1/συμπεριφορά 53BP1)·
• κάνουν τη θεραπεία πιο ακριβή και ασφαλή.

Μια απλή μεταφορά

Σκεφτείτε την αντιγραφή DNA σαν έναν οδοστρωτήρα που χαράσσει έναν νέο δρόμο.

• Η αλοβουδίνη είναι σαν τούβλο σε μια λωρίδα ασφάλτου: ο κύλινδρος τρέχει από πάνω της και δεν μπορεί να προχωρήσει παραπέρα, η επιφάνεια σπάει.
• Η FEN1 είναι μια ομάδα εργατών καθαρισμού: κόβουν τα περιττά «πτερύγια» και προετοιμάζουν τις άκρες έτσι ώστε οι εργάτες του δρόμου να μπορέσουν τελικά να στρώσουν την άσφαλτο ομοιόμορφα.
• 53BP1 - Υπηρεσία έκτακτης ανάγκης με ταινία ασφαλείας: εντοπίζει ένα πρόβλημα και τοποθετεί ταινία έτσι ώστε «να μην το αγγίξει κανείς». Μερικές φορές αυτό είναι χρήσιμο, αλλά αν υπάρχει υπερβολική ταινία, η επισκευή σταματάει εντελώς.

Τι έχουν δείξει οι επιστήμονες

• Όταν η FEN1 απενεργοποιήθηκε, τα κύτταρα έγιναν υπερευαίσθητα στην αλοβουδίνη: πολλές βλάβες στο DNA, η αντιγραφή επιβραδύνθηκε, η επιβίωση μειώθηκε. Χωρίς ένα «συνεργείο καθαρισμού», τα υπολείμματα δεν μπορούν να καθαριστούν.
• Εάν αφαιρεθεί και το 53BP1 από τα ίδια κύτταρα, η κατάσταση ομαλοποιείται εν μέρει: η «ταινία» αφαιρείται, οι επισκευαστές μπορούν να εργαστούν ξανά και το κύτταρο ανέχεται καλύτερα το φάρμακο.
• Το κύριο πρόβλημα παρουσιάζεται σε περιοχές όπου το DNA αντιγράφεται σε κομμάτια (τα λεγόμενα «θραύσματα Okazaki»). Εκεί, η γρήγορη περικοπή και η «κόλληση» είναι ιδιαίτερα σημαντικές - το έργο της FEN1. Και η 53BP1, αν υπάρχει σε υπερβολική ποσότητα, παρεμβαίνει σε αυτή τη διαδικασία.

Μεταφράζοντας από τη βιολογία στην καθημερινή ζωή: Το FEN1 βοηθά στον «καθαρισμό» και στη συνέχιση της επισκευής του καμβά, ακόμα κι αν συναντήσετε ένα «τούβλο» (αλοβουδίνη). Το 53BP1 σε λογικά όρια - προστασία περιμέτρου, αλλά σε υπέρβαση μετατρέπεται σε κυκλοφοριακή συμφόρηση.

Γιατί πρέπει να το γνωρίζουν αυτό οι γιατροί και οι φαρμακολόγοι;

• Συνδυασμοί φαρμάκων. Εάν ο όγκος έχει μάθει να ανέχεται «θραυσματικά» φάρμακα, μπορεί να το κάνει εις βάρος της FEN1. Τότε ένα διπλό χτύπημα έχει νόημα: να κατακερματιστεί το DNA + να παρέμβει στον καθαρισμό (στόχος FEN1). Αυτή είναι ακόμα μια ιδέα για έρευνα, αλλά με ήδη σαφή μηχανισμό.
• Ποιος θα ωφεληθεί και ποιος όχι. Τα επίπεδα FEN1 και η συμπεριφορά του 53BP1 μπορούν να θεωρηθούν βιοδείκτες: αποτελούν καλύτερους προγνωστικούς παράγοντες απόκρισης και παρενεργειών.
• Ασφάλεια: Η κατανόηση της οδού FEN1 ↔ 53BP1 θα μπορούσε θεωρητικά να μειώσει την τοξικότητα σε υγιή κύτταρα προσαρμόζοντας τις δόσεις και τα χρονοδιαγράμματα.

Είναι σημαντικό να μην υπερεκτιμούμε

Αυτά ήταν κυτταρικά μοντέλα, όχι κλινικές δοκιμές. Κατανοούμε τον μηχανισμό, αλλά δεν γνωρίζουμε ακόμη πώς να παρέμβουμε καλύτερα και με ασφάλεια σε ασθενείς. Απαιτούνται μελέτες σε ανθρώπινους ιστούς και με άλλα φάρμακα της ίδιας κατηγορίας.

Σύναψη

Τα φάρμακα που διασπούν το DNA είναι ένα ισχυρό εργαλείο. Αλλά το αποτέλεσμα καθορίζεται από τον καθαρισμό μετά το ατύχημα. Εάν το «καθαριστικό» FEN1 ανταπεξέλθει και η «ταινία έκτακτης ανάγκης» 53BP1 δεν καταπνίξει την επιδιόρθωση, το κύτταρο θα επιβιώσει από το χτύπημα. Εάν όχι, θα σπάσει. Έχοντας κατανοήσει αυτόν τον διάλογο μεταξύ των δύο πρωτεϊνών, οι επιστήμονες αποκτούν νέες ιδέες για το πώς να ενισχύσουν την αντικαρκινική δράση και να μειώσουν ταυτόχρονα τη βλάβη.