Παλιό φάρμακο, νέο ανοσοποιητικό κόλπο: Η βενζοτροπίνη «διδάσκει» στα μακροφάγα να συντρίβουν τη φυματίωση

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν μια απροσδόκητη αντιβακτηριακή δράση στη βενζοτροπίνη, ένα μακροχρόνιο φάρμακο για τα συμπτώματα της νόσου του Πάρκινσον. Δεν σκοτώνει άμεσα τα βακτήρια της φυματίωσης, αλλά ανασυνδέει τα μακροφάγα του ξενιστή μέσω του υποδοχέα ισταμίνης H1, καθιστώντας τα βακτήρια λιγότερο ικανά να επιβιώσουν μέσα στα κύτταρα. Σε ποντίκια με αεροζόλ φυματίωσης, η από του στόματος βενζοτροπίνη μείωσε το βακτηριακό φορτίο στους πνεύμονες έως και 70%. Σε ένα μοντέλο δερματικών αποστημάτων Salmonella, η τοπική ένεση μείωσε το μέγεθος της βλάβης κατά 71% και μείωσε τον αριθμό των βακτηρίων κατά περίπου έναν λογάριθμο. Η εργασία δημοσιεύεται στο npj Antimicrobials and Resistance.

Φόντο

Το 2023, ο ΠΟΥ κατέγραψε περίπου 8,2 εκατομμύρια νέες διαγνώσεις και περίπου 1,25 εκατομμύριο θανάτους — η φυματίωση είναι και πάλι η κύρια μολυσματική αιτία θανάτου. Ιδιαίτερο πρόβλημα αποτελούν οι ανθεκτικές στα φάρμακα μορφές (MDR/RR-TB), όπου η θεραπεία είναι μακρά, τοξική και συχνά μη διαθέσιμη. Αυτό ωθεί στην εφαρμογή στρατηγικών που ενισχύουν την ανοσία του ξενιστή, αντί να πλήττουν μόνο το μυκοβακτήριο.

• Τι είναι η θεραπεία κατευθυνόμενη από τον ξενιστή (HDT) για τη φυματίωση; Πρόκειται για συμπληρώματα στο τυπικό σχήμα που στοχεύουν τα κύτταρα ξενιστή: ενισχύουν τους βακτηριοκτόνους μηχανισμούς των μακροφάγων, ενεργοποιούν την αυτοφαγία/οξίνιση των φαγοσωμάτων, καταστέλλουν την καταστροφική φλεγμονή και βοηθούν στην αποκατάσταση του πνευμονικού ιστού. Το πλεονέκτημά τους είναι ο χαμηλότερος κίνδυνος αντοχής και η ταυτόχρονη επίδραση σε πολλές οδούς. Υποψήφιες ουσίες περιλαμβάνουν μετφορμίνη, στατίνες, ιματινίμπη, βιταμίνη D, ΜΣΑΦ. Μερικά έχουν ήδη φτάσει σε πρώιμες κλινικές δοκιμές.
• Μακροφάγο ως «πεδίο μάχης». Το M. tuberculosis ζει μέσα στο μακροφάγο, εμποδίζοντας την οξίνιση του φαγοσώματος, την απόκριση των ROS και τη σύντηξη με τα λυσοσώματα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι το βακτήριο χρησιμοποιεί την οδό ισταμίνης του ξενιστή: η ενεργοποίηση του υποδοχέα H1 (HRH1) στα μακροφάγα αναστέλλει τα εξαρτώμενα από NOX2 ROS και επιβραδύνει την οξίνιση, διευκολύνοντας την επιβίωση των Mtb (σηματοδότηση GRK2–p38MAPK). Αυτό σημαίνει ότι ο αποκλεισμός του HRH1 είναι ένας λογικός στόχος HDT.
• Γιατί η βενζοτροπίνη ήταν ενδιαφέρουσα. Είναι ένα παλιό αντιπαρκινσονικό φάρμακο με αντιμουσκαρινική και αντιισταμινική δράση. Το προφίλ του επιτρέπει να αναστέλλει τον HRH1 και ταυτόχρονα έχει ήδη μελετηθεί για την ασφάλειά του/της/του/της/του/του/της/του/του/της/του/τους/της φαρμακοκινητικής - δηλαδή είναι υποψήφιο για επανατοποθέτηση. (Αυτές οι ιδιότητες περιγράφονται σε φαρμακολογικές αναφορές.)
• Υπάρχουν προηγούμενα για επιτυχημένη HDT στη φυματίωση; Υπάρχουν ενδείξεις, αλλά η εικόνα είναι ανάμεικτη. Για παράδειγμα, σε μια τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή (RCT), η μετφορμίνη δεν επιτάχυνε την αποστείρωση των πτυέλων, αλλά μείωσε την υπερβολική φλεγμονή και βελτίωσε τη δυναμική των ακτίνων Χ - δηλαδή, επηρέασε την «ποιότητα» της ανάρρωσης. Όσον αφορά τις στατίνες, υπάρχουν πειστικά προκλινικά στοιχεία (αυτοφαγία μέσω AMPK–mTOR–TFEB), αλλά μέχρι στιγμής υπάρχουν λίγα κλινικά στοιχεία. Αυτό θέτει ρεαλιστικές προσδοκίες: η HDT δεν υποκαθιστά τα αντιβιοτικά, αλλά ένα ανοσοενισχυτικό με πιθανότητα βελτίωσης των αποτελεσμάτων.
• Τι παραμένει άλυτο στην HDT. Απαιτούνται απαντήσεις σχετικά με τη δόση και την χορήγηση (είναι επαρκής η συγκέντρωση στα κυψελιδικά μακροφάγα), την ασφάλεια σε μακρές αγωγές, τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με αντιφυματικά φάρμακα και τα κατάλληλα τελικά σημεία (όχι μόνο την CFU, αλλά και την αποκατάσταση της πνευμονικής λειτουργίας και τη μείωση της βλάβης μετά τη φυματίωση).
• Πώς συμβάλλει αυτή η νέα εργασία στον τομέα; Προσθέτει ένα μηχανιστικό και in vivo επιχείρημα για την HDT που κατευθύνεται από HRH1: δείχνει ότι η φαρμακολογική αναστολή της H1 σε μακροφάγα ενισχύει την οξίνιση των φαγοσωμάτων και περιορίζει την ανάπτυξη των Mtb, ενώ το από του στόματος φάρμακο μειώνει το βακτηριακό φορτίο στους πνεύμονες των ποντικών. Αυτό ανοίγει τον δρόμο για: (1) μικρές κλινικές δοκιμές ανοσοενισχυτικής βενζοτροπίνης/των HRH1-εκλεκτικών αναλόγων της, (2) την αναζήτηση βιοδεικτών απόκρισης (δραστηριότητα άξονα HRH1 σε μονοκύτταρα, οξύτητα φαγοσωμάτων), (3) προσεκτική αξιολόγηση του προφίλ παρενεργειών λαμβάνοντας υπόψη την αντιχολινεργική δράση.

Τι ακριβώς έκαναν;

• Πραγματοποιήθηκε έλεγχος υψηλής απόδοσης της βιβλιοθήκης COVID Box (MMV) σε μακροφάγα μολυσμένα με Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Μεταξύ των φαρμάκων που «χτύπησαν τον στόχο» ήταν αρκετά γνωστά - και η βενζοτροπίνη ξεχώρισε επειδή λειτούργησε μέσα στα κύτταρα, αλλά δεν λειτούργησε σε ζωμό έναντι του Mtb (έως 100 μM), δηλαδή είναι μια θεραπεία που κατευθύνεται από τον ξενιστή (HDT), που στοχεύει τους μηχανισμούς του ξενιστή.
• Η δραστικότητα της βενζοτροπίνης σε μακροφάγα ανθρώπων και ποντικών επιβεβαιώθηκε. Η IC₅₀ ήταν ~15 μM (THP-1) και 4 μM (RAW264.7). Όσον αφορά τη δυναμική μέσα στα κύτταρα, το φάρμακο έδρασε βακτηριοστατικά - ανέστειλε την αναπαραγωγή του Mtb, αλλά δεν το «κατέστειλε» αμέσως.
• Σε ένα μοντέλο ποντικού με φυματίωση (λοίμωξη από χαμηλή δόση αερολύματος), μια αγωγή δύο εβδομάδων με βενζοτροπίνη (10-20 mg/kg από το στόμα) μείωσε την CFU στους πνεύμονες. Μια δόση 20 mg/kg έδωσε μείωση ≈70% - συγκρίσιμη με τη ριφαμπικίνη 10 mg/kg (≈80%). Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση στο ήπαρ/σπλήνα. Δεν παρατηρήθηκε συνέργεια με τη ριφαμπικίνη ούτε σε αυτό το μοντέλο.
• Σε ένα μοντέλο αποστήματος Salmonella Typhimurium, μία εφάπαξ τοπική ένεση βενζοτροπίνης (5 mg/kg) μείωσε τη διάμετρο της βλάβης κατά 71% και το βακτηριακό φορτίο κατά περίπου 1 log. Τα κλινικά συμπτώματα της νόσου μειώθηκαν επίσης.

Πώς λειτουργεί

Το κλειδί είναι ότι η βενζοτροπίνη μπλοκάρει τον υποδοχέα ισταμίνης H1 (HRH1) στα μακροφάγα. Στη φυματίωση, η ισταμίνη και η HRH1, σύμφωνα με τα δεδομένα των συγγραφέων και προηγούμενες μελέτες, αποδυναμώνουν τους αμυντικούς μηχανισμούς του κυττάρου. Εάν η HRH1 ανασταλεί (με βενζοτροπίνη ή την κλασική αντιισταμινική πυριλαμίνη ή εάν το γονίδιο CRISPR/siRNA HRH1 απενεργοποιηθεί), τότε τα φαγοσώματα με Mtb οξινίζονται περισσότερο και το μυκοβακτήριο επιβιώνει χειρότερα. Έτσι, η βενζοτροπίνη μειώνει έμμεσα την ενδοκυτταρική ανάπτυξη της Mtb - μέσω του ξενιστή και όχι επιτιθέμενη άμεσα στο μικρόβιο.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Μια νέα κατηγορία στόχων. Οι προσεγγίσεις HDT (στοχευμένες στον ξενιστή) έχουν τη δυνατότητα να δημιουργήσουν λιγότερη αντοχή από τα άμεσα αντιβιοτικά και μπορούν να ενισχύσουν τα τυπικά σχήματα, ειδικά στην πολυανθεκτική φυματίωση.
• Η επανατοποθέτηση επιταχύνει την πορεία προς την κλινική. Η βενζοτροπίνη είναι γνωστή από τη δεκαετία του 1950: διαθέτει δεδομένα φαρμακοκινητικής και ασφάλειας. Σε ποντίκια, η από του στόματος χορήγηση λειτούργησε χωρίς ορατή τοξικότητα στις δόσεις που δοκιμάστηκαν - αυτό αποτελεί επιχείρημα «υπέρ» περαιτέρω έρευνας. (Το εκτιμώμενο ανθρώπινο ισοδύναμο μπορεί να είναι υψηλότερο από τις συνήθεις δόσεις «Παρκινσονίας» - αυτό μένει να δοκιμαστεί.)
• Όχι μόνο η φυματίωση. Η επίδραση κατά της σαλμονέλας στο απόστημα υποδηλώνει ότι η τροποποίηση του HRH1 μπορεί να βοηθήσει σε άλλες ενδοκυτταρικές βακτηριακές λοιμώξεις.

Σημαντικές λεπτομέρειες και περιορισμοί

• Στην καλλιέργεια ζωμού του Mtb, η βενζοτροπίνη είναι σχεδόν ανενεργή (έως 100 μM) - δηλαδή, δεν αποτελεί υποκατάστατο των αντιβιοτικών, αλλά υποψήφια για προσθήκη (ή για ειδικές κλινικές καταστάσεις), δηλαδή ως HDT.
• Στο μοντέλο ποντικού, δεν παρατηρήθηκε συνέργεια με τη ριφαμπικίνη, πιθανώς λόγω της δόσης, του χρόνου ή της ειδικότητας του οργάνου. Αυτό δεν αποκλείει το όφελος των συνδυασμών σε άλλα σχήματα, αλλά απαιτεί ξεχωριστό σχεδιασμό δοκιμής.
• Η πορεία προς τον ασθενή περνάει μέσα από τη φαρμακολογία του HRH1: είναι απαραίτητο να διευκρινιστεί η δοσοεξάρτηση, η διαπερατότητα στον πνευμονικό ιστό, το προφίλ των παρενεργειών και, πιθανώς, να αναπτυχθούν HRH1-εκλεκτικά ανάλογα βενζοτροπίνης με μικρότερη διείσδυση στο ΚΝΣ (για τη μείωση των αντιχολινεργικών/ντοπαμινικών επιδράσεων). Οι συγγραφείς έχουν ήδη περιγράψει τις πρώτες εξελίξεις στη δομή-δράση.

Τι ακολουθεί;

• Φάση I/IIa: ασφάλεια και φαρμακοδυναμική (βιοδείκτες ενεργοποίησης μακροφάγων, οξύτητα φαγοσωμάτων) σε ασθενείς με φυματίωση, επιλογές - επικουρική θεραπεία στην τυπική θεραπεία.
• Βιοδείκτες απόκρισης: έκφραση/λειτουργία HRH1 σε μονοκύτταρα/μακροφάγα, δυναμική ενδοκυτταρικού βακτηριακού φορτίου με βάση τα δακτυλικά αποτυπώματα μεταγραφής.
• Χημεία: Παραγωγή HRH1-εκλεκτικών παραγώγων βενζοτροπίνης με βάση τις προτροπές SAR των συγγραφέων.

Πηγή: Sahile HA et al. Το φάρμακο για τη νόσο του Πάρκινσον, βενζοτροπίνη, διαθέτει αντιμικροβιακή δράση που εξαρτάται από τον υποδοχέα ισταμίνης 1 και κατευθύνεται από τον ξενιστή έναντι του Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 Αυγούστου 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x