Νέα προσέγγιση μπλοκάρει την προσαρμογή των καρκινικών κυττάρων και διπλασιάζει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας

Σε μια εντελώς νέα προσέγγιση στη θεραπεία του καρκίνου, βιοϊατρικοί μηχανικοί από το Πανεπιστήμιο Northwestern διπλασίασαν την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας σε ένα πείραμα σε ζώα.

Αντί να επιτίθεται άμεσα στον καρκίνο, αυτή η μοναδική στρατηγική εμποδίζει τα καρκινικά κύτταρα να εξελιχθούν σε ανθεκτικά στις θεραπείες — καθιστώντας την ασθένεια πιο ευάλωτη στα υπάρχοντα φάρμακα. Αυτή η προσέγγιση όχι μόνο ουσιαστικά εξάλειψε την ασθένεια σε κυτταροκαλλιέργειες, αλλά βελτίωσε επίσης σημαντικά την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας σε μοντέλα ποντικών με καρκίνο των ωοθηκών.

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Τα καρκινικά κύτταρα είναι εξαιρετικοί προσαρμογείς», λέει ο Vadim Backman του Πανεπιστημίου Northwestern, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης. «Μπορούν να προσαρμοστούν σχεδόν σε οτιδήποτε. Αρχικά, μαθαίνουν πώς να αποφεύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα. Στη συνέχεια, μαθαίνουν πώς να αντιστέκονται στη χημειοθεραπεία, την ανοσοθεραπεία και την ακτινοβολία. Όταν γίνονται ανθεκτικά σε αυτές τις θεραπείες, ζουν περισσότερο και αποκτούν νέες μεταλλάξεις. Δεν θέλαμε να σκοτώσουμε απευθείας τα καρκινικά κύτταρα. Θέλαμε να τους αφαιρέσουμε την υπερδύναμη - την έμφυτη ικανότητά τους να προσαρμόζονται, να αλλάζουν και να αποφεύγουν».

Ο Backman είναι καθηγητής Βιοϊατρικής Μηχανικής και Ιατρικής στην οικογένεια Sachs στη Σχολή Μηχανικών McCormick του Πανεπιστημίου Northwestern, όπου διευθύνει το Κέντρο Φυσικής Γονιδιωματικής και Μηχανικής. Είναι επίσης μέλος του Ολοκληρωμένου Κέντρου Καρκίνου Robert H. Leury, του Ινστιτούτου Χημείας των Διεργασιών της Ζωής και του Διεθνούς Ινστιτούτου Νανοεπιστημών.

Η χρωματίνη είναι το κλειδί για την επιβίωση από καρκίνο

Ο καρκίνος έχει πολλά ιδιαίτερα χαρακτηριστικά, αλλά ένα χαρακτηριστικό κρύβεται πίσω από όλα: την αδιάκοπη ικανότητά του να επιβιώνει. Ακόμα και όταν το ανοσοποιητικό σύστημα και οι επιθετικές ιατρικές θεραπείες επιτίθενται σε έναν όγκο, ο καρκίνος μπορεί να συρρικνωθεί ή να επιβραδυνθεί σε ανάπτυξη, αλλά σπάνια εξαφανίζεται εντελώς. Αν και οι γενετικές μεταλλάξεις συμβάλλουν στην ανθεκτικότητα, οι μεταλλάξεις εμφανίζονται πολύ αργά για να εξηγήσουν την ταχεία αντίδραση των καρκινικών κυττάρων στο στρες.

Σε μια σειρά μελετών, η ομάδα του Backman αποκάλυψε έναν θεμελιώδη μηχανισμό που εξηγεί αυτή την ικανότητα. Η πολύπλοκη οργάνωση του γενετικού υλικού που ονομάζεται χρωματίνη καθορίζει την ικανότητα του καρκίνου να προσαρμόζεται και να επιβιώνει ακόμη και στα πιο ισχυρά φάρμακα.

Η χρωματίνη, μια ομάδα μακρομορίων που περιλαμβάνει DNA, RNA και πρωτεΐνες, καθορίζει ποια γονίδια καταστέλλονται και ποια εκφράζονται. Για να συσκευάσει τα δύο μέτρα DNA που αποτελούν το γονιδίωμα σε έναν χώρο μόλις ένα εκατοστό του χιλιοστού μέσα στον πυρήνα του κυττάρου, η χρωματίνη είναι εξαιρετικά συμπιεσμένη.

Συνδυάζοντας απεικόνιση, μοντελοποίηση, ανάλυση συστημάτων και πειράματα in vivo, η ομάδα του Backman διαπίστωσε ότι η τρισδιάστατη αρχιτεκτονική αυτού του πακέτου όχι μόνο ελέγχει ποια γονίδια ενεργοποιούνται και πώς τα κύτταρα αντιδρούν στο στρες, αλλά επιτρέπει επίσης στα κύτταρα να κωδικοποιούν φυσικά μια «μνήμη» μοτίβων μεταγραφής γονιδίων στη γεωμετρία του ίδιου του πακέτου.

Η τρισδιάστατη διάταξη του γονιδιώματος λειτουργεί ως ένα σύστημα αυτομάθησης, παρόμοιο με έναν αλγόριθμο μηχανικής μάθησης. Καθώς «μαθαίνει», αυτή η διάταξη αναδιοργανώνεται συνεχώς σε χιλιάδες νανοσκοπικές περιοχές συσκευασίας χρωματίνης. Κάθε περιοχή αποθηκεύει ένα κομμάτι της μεταγραφικής μνήμης του κυττάρου, το οποίο καθορίζει τον τρόπο λειτουργίας του κυττάρου.

Επαναπρογραμματισμός χρωματίνης για ενίσχυση της χημειοθεραπείας

Στη νέα μελέτη, ο Backman και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν ένα υπολογιστικό μοντέλο που χρησιμοποιεί φυσικές αρχές για να αναλύσει πώς η συσκευασία χρωματίνης επηρεάζει την πιθανότητα επιβίωσης ενός καρκινικού κυττάρου από τη χημειοθεραπεία. Εφαρμόζοντας το μοντέλο σε διαφορετικούς τύπους καρκινικών κυττάρων και κατηγορίες χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, η ομάδα διαπίστωσε ότι μπορούσε να προβλέψει με ακρίβεια την επιβίωση των κυττάρων - ακόμη και πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Επειδή η συσκευασία της χρωματίνης είναι κρίσιμη για την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων, οι επιστήμονες αναρωτήθηκαν: τι θα συνέβαινε αν η αρχιτεκτονική της συσκευασίας άλλαζε; Αντί να δημιουργήσουν νέα φάρμακα, εξέτασαν εκατοντάδες υπάρχοντα φάρμακα για να βρουν υποψήφια φάρμακα που θα μπορούσαν να τροποποιήσουν το φυσικό περιβάλλον μέσα στους πυρήνες των κυττάρων και να επηρεάσουν τη συσκευασία της χρωματίνης.

Τελικά, η ομάδα επέλεξε τη σελεκοξίμπη, ένα εγκεκριμένο από τον FDA αντιφλεγμονώδες φάρμακο που χρησιμοποιείται ήδη για τη θεραπεία της αρθρίτιδας και των καρδιαγγειακών παθήσεων και που, ως παρενέργεια, μεταβάλλει τη συσκευασία της χρωματίνης.

Πειραματικά αποτελέσματα

Συνδυάζοντας τη σελεκοξίμπη με την τυπική χημειοθεραπεία, οι ερευνητές παρατήρησαν σημαντική αύξηση στον αριθμό των καρκινικών κυττάρων που πέθαναν.

Σε μοντέλα ποντικών με καρκίνο των ωοθηκών, ένας συνδυασμός πακλιταξέλης (ένα κοινό χημειοθεραπευτικό φάρμακο) και σελεκοξίμπης μείωσε τον ρυθμό προσαρμογής των καρκινικών κυττάρων και βελτίωσε την καταστολή της ανάπτυξης του όγκου, ξεπερνώντας την επίδραση της πακλιταξέλης μόνης της.

«Όταν χρησιμοποιήσαμε χαμηλή δόση χημειοθεραπείας, οι όγκοι συνέχισαν να αναπτύσσονται. Αλλά μόλις προσθέσαμε έναν υποψήφιο ρυθμιστή πλαστικότητας TPR (Transcriptional plasticity regulator) στη χημειοθεραπεία, παρατηρήσαμε πολύ πιο σημαντική αναστολή της ανάπτυξης. Διπλασίασε την αποτελεσματικότητα», δήλωσε ο Backman.

Πιθανές προοπτικές

Αυτή η στρατηγική θα μπορούσε να επιτρέψει στους γιατρούς να χρησιμοποιούν χαμηλότερες δόσεις χημειοθεραπείας, μειώνοντας τις σοβαρές παρενέργειες. Αυτό θα βελτίωνε σημαντικά την άνεση των ασθενών και την εμπειρία τους από τη θεραπεία του καρκίνου.

Ο Μπάκμαν πιστεύει ότι ο επαναπρογραμματισμός της χρωματίνης θα μπορούσε να είναι το κλειδί για τη θεραπεία άλλων σύνθετων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένων των καρδιαγγειακών και νευροεκφυλιστικών ασθενειών.