Μείωση της υπερθέρμανσης της ντοπαμίνης: Πειραματιστείτε με νέο φάρμακο για τη σχιζοφρένεια

Στη Νευροψυχοφαρμακολογία, αποδείχθηκε ότι το πειραματικό φάρμακο evenamide, ένας επιλεκτικός αναστολέας των εξαρτώμενων από την τάση διαύλων νατρίου, ηρεμεί τον ιππόκαμπο, ομαλοποιεί την υπερδραστηριότητα των νευρώνων ντοπαμίνης και διορθώνει εν μέρει τις συμπεριφορικές αποτυχίες σε ένα νευροαναπτυξιακό μοντέλο σχιζοφρένειας σε αρουραίους (μοντέλο MAM). Μία εφάπαξ ένεση 3 mg/kg ήταν αρκετή για να μειώσει την «υπερθέρμανση» των πυραμιδικών νευρώνων στον κοιλιακό ιππόκαμπο (vHipp), να επαναφέρει τον αριθμό των αυθόρμητα ενεργών κυττάρων ντοπαμίνης στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (VTA) στο φυσιολογικό και να βελτιώσει την αναγνώριση νέων αντικειμένων. Στα αρσενικά, το έλλειμμα κοινωνικής όσφρησης εξαφανίστηκε επίσης. Η τοπική ένεση evenamide απευθείας στο vHipp παρήγαγε το ίδιο «αντιδοπαμινικό» αποτέλεσμα, μια υπόδειξη ενός μηχανισμού μέσω του ιππόκαμπου. Οι συγγραφείς υποδεικνύουν προσεκτικά ότι μια τέτοια θεραπεία μπορεί να επηρεάσει τα θετικά, αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα επειδή πλήττει τον «ανάντη κόμβο» της αλυσίδας και όχι μόνο τους υποδοχείς D2.

Ιστορικό της μελέτης

• Ποιο είναι το πρόβλημα; Η σχιζοφρένεια δεν αφορά μόνο παραληρητικές ιδέες και ψευδαισθήσεις («θετικά» συμπτώματα), αλλά και αρνητικές (απάθεια, κακή ομιλία) και γνωστικές (μνήμη, προσοχή). Τα κλασικά φάρμακα μπλοκάρουν τους υποδοχείς D2 και συνήθως καταστέλλουν καλύτερα τα θετικά συμπτώματα. Έχουν μικρή επίδραση στην «αρνητικότητα» και τη γνωστική λειτουργία και δεν λειτουργούν για όλους τους ασθενείς.
• Μια σύγχρονη άποψη της αλυσίδας από πάνω προς τα κάτω. Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι στη σχιζοφρένεια, ο κοιλιακός ιππόκαμπος (vHipp) λειτουργεί με «υψηλή ταχύτητα». Αυτή η υπερενεργοποίηση μέσω των βασικών γαγγλίων «στροβιλίζει» τους νευρώνες ντοπαμίνης στο VTA — και στη συνέχεια οδηγεί σε συμπτώματα. Εάν ηρεμήσετε τον ιππόκαμπο, μπορείτε να ομαλοποιήσετε την ντοπαμίνη και τη συμπεριφορά.
• Γιατί κανάλια νατρίου; Η υπερδιεγερσιμότητα των πυραμιδικών νευρώνων υποστηρίζεται, μεταξύ άλλων, από ρεύματα μέσω των τασετοεξαρτώμενων καναλιών νατρίου (VGSC). Τα φάρμακα που τους «ηρεμούν» επιλεκτικά μειώνουν την υπερβολική εκκένωση και την παθολογική απελευθέρωση γλουταμινικού — χωρίς να επηρεάζουν τους υποδοχείς D2.
• Τι είναι η εβεναμίδη; Ένα υποψήφιο φάρμακο που ρυθμίζει επιλεκτικά το VGSC και μειώνει τον «θόρυβο» στα διεγερτικά κυκλώματα. Η ιδέα είναι να μειωθεί ο όγκος στον ιππόκαμπο, έτσι ώστε το σύστημα ντοπαμίνης «κατάντη» να ομαλοποιηθεί. Στην κλινική πράξη, μελετάται ως συμπλήρωμα των αντιψυχωσικών. Ακολουθεί μια προκλινική μελέτη σε ζώα.
• Γιατί επιλέχθηκε το μοντέλο MAM. Πρόκειται για ένα νευροαναπτυξιακό μοντέλο σχιζοφρένειας σε αρουραίους, όπου οι ενήλικοι απόγονοι εμφανίζουν σταθερά:
  1. υπερκινητικό vHipp,
  2. υπερντοπαμινεργία (περισσότεροι αυθόρμητα ενεργοί νευρώνες DA στο VTA),
  3. ελλείμματα στη μνήμη και την κοινωνική συμπεριφορά.
     Δηλαδή, το μοντέλο αναπαράγει καλά τους βασικούς συνδέσμους «ιππόκαμπος → ντοπαμίνη → συμπεριφορά».
• Το κύριο ερώτημα της εργασίας είναι: Εάν μειώσουμε συγκεκριμένα την υπερδιεγερσιμότητα του ιππόκαμπου με δασεναμίδη, θα είναι δυνατόν:
  1. ομαλοποίηση της δραστηριότητας της ντοπαμίνης στο VTA,
  2. βελτίωση της μνήμης/κοινωνικής συμπεριφοράς,
  3. να δείξετε ότι το σημείο εφαρμογής είναι ακριβώς το vHipp (μέσω τοπικών ενέσεων);
• Γιατί αυτό είναι απαραίτητο στην πράξη. Εάν η προσέγγιση λειτουργήσει σε ανθρώπους, θα μπορούσε να συμπληρώσει τα τυπικά σχήματα και να καλύψει καλύτερα τα αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα — όπου ο αποκλεισμός της D2 είναι παραδοσιακά ένα «αδύναμο σημείο».

Τι έκαναν;

• Χρησιμοποιήθηκε ένα επικυρωμένο μοντέλο σχιζοφρένειας MAM: σε έγκυους αρουραίους εγχύθηκε μεθυλαζοξυμεθανόλη (MAM) την 17η ημέρα. Οι ενήλικοι απόγονοι ανακεφαλαιώνουν βασικά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά: υπερδραστηριότητα κοιλιακού ιππόκαμπου → υπερντοπαμινεργία VTA, γνωστική και κοινωνική δυσλειτουργία.
• Η ηλεκτροφυσιολογία καταγράφηκε στο VTA και στο vHipp σε ενήλικες άνδρες και γυναίκες, δοκιμάστηκε η αναγνώριση νέων αντικειμένων και η κοινωνική προσέγγιση και η συστηματική χορήγηση δαζεναμίδης (3 mg/kg, ip) συγκρίθηκε με τοπικές ενέσεις στο vHipp (1 μM).

Βασικά Αποτελέσματα

• Η ντοπαμίνη επέστρεψε στο φυσιολογικό. Οι αρουραίοι MAM συνήθως έχουν «επιπλέον» αυθόρμητα ενεργούς νευρώνες DA στο VTA. Η dazhenamid μείωσε αυτόν τον αριθμό για να ελέγξει τις τιμές και στα δύο φύλα. Η τοπική ένεση στο vHipp είχε το ίδιο αποτέλεσμα, υποδεικνύοντας ότι το «σημείο εφαρμογής» είναι πράγματι στον ιππόκαμπο.
• Ο ιππόκαμπος έχει ψυχθεί. Στα ζώα MAM, το vHipp «πυροδοτείται» πιο συχνά. Το φάρμακο μείωσε τον ρυθμό πυροδότησης των πυραμιδικών νευρώνων.
• Μνήμη και κοινωνικότητα. Η συστηματική χορήγηση δαεζιναμίδης αποκατέστησε την μνήμη αναγνώρισης σε άνδρες και γυναίκες. Τα κοινωνικά ελλείμματα ήταν έντονα στους άνδρες και εξαφανίστηκαν μετά τη θεραπεία.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Η σχιζοφρένεια είναι κάτι περισσότερο από απλώς «θετικά» συμπτώματα. Τα κλασικά αντιψυχωσικά καταστέλλουν κυρίως τις παραληρητικές ιδέες/ψευδαισθήσεις μέσω του αποκλεισμού της D2. Τα αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα συχνά παραμένουν. Η ιδέα της «από πάνω προς τα κάτω» ηρεμίας του ιππόκαμπου, ο οποίος «κουνά» το σύστημα ντοπαμίνης, κερδίζει έδαφος εδώ και χρόνια. Η δαγεναμίδη, ως ρυθμιστής διαύλων νατρίου και μειωτής απελευθέρωσης γλουταμινικού, ταιριάζει καλά σε αυτή τη λογική.
• Ακρίβεια του χτυπήματος. Το γεγονός ότι η τοπική ένεση στο vHipp ομαλοποιεί την ντοπαμίνη στο VTA είναι ένα ισχυρό επιχείρημα: το φάρμακο δρα σε επίπεδο κυκλώματος, όχι «γενικά στον εγκέφαλο». Αυτό είναι ένα σημαντικό ορόσημο για την ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν στην υπερδιεγερσιμότητα του ιππόκαμπου ως τον «άνω διακόπτη» της ψύχωσης.

Τι είναι αυτό το φάρμακο και πού βρίσκεται στην κλινική;

• Η δαγεναμίδη είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας των διαύλων νατρίου (VGSC) που μειώνει την υπερδιεγερσιμότητα και την ανώμαλη απελευθέρωση γλουταμινικού. Δεν επηρεάζει τον D2 και άλλους σημαντικούς στόχους του ΚΝΣ. Σε πρώιμες δοκιμές ως προσθήκη σε αντιψυχωσικά, έδειξε ενδείξεις αποτελεσματικότητας και ήταν καλά ανεκτή σε ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση/αντίσταση. Μια δοκιμή φάσης III (ENIGMA-TRS) βρίσκεται σε εξέλιξη. Σημαντικό: το παρόν άρθρο είναι μια προκλινική μελέτη σε τρωκτικά και όχι απόδειξη κλινικού οφέλους.

Μια κουταλιά ρεαλισμού

• Αυτό είναι ένα μοντέλο, όχι μια ασθένεια στους ανθρώπους: οι επιπτώσεις στη μνήμη/κοινωνική συμπεριφορά σε αρουραίους δεν αποτελούν εγγύηση κλινικού αποτελέσματος. Απαιτούνται τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCT) όπου τα κύρια τελικά σημεία είναι τα αρνητικά και γνωστικά συμπτώματα, καθώς και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια.
• Στο μοντέλο, οι διαφορές μεταξύ των φύλων διατηρήθηκαν εν μέρει (το κοινωνικό ελάττωμα ήταν στους άνδρες) - στην κλινική, είναι επίσης πιθανές διαφορές ανά φύλο, στάδιο και τύπο πορείας.

Τι ακολουθεί;

Οι ερευνητές προτείνουν τη δοκιμή της δαεγεναμίδης σε σχέδια που στοχεύουν γνωστικά/αρνητικά συμπτώματα και την επικύρωση της υπόθεσης ιππόκαμπου → ντοπαμίνης σε ανθρώπους χρησιμοποιώντας νευροαπεικόνιση και νευροφυσιολογία (fMRI/MEG, βιοδείκτες υπερδιεγερσιμότητας EEG). Παράλληλα, βιοδείκτες επιλογής: ποιος «ζει» περισσότερο στον άξονα vHipp→VTA και μπορεί να επωφεληθεί από έναν τέτοιο μηχανισμό.

Σύναψη

Σε ένα μοντέλο σχιζοφρένειας σε τρωκτικά, η δαγεναμίδη μειώνει την «υπερθέρμανση» του ιππόκαμπου που διατηρεί το σύστημα ντοπαμίνης «θορυβώδες» και βελτιώνει τη συμπεριφορά. Αυτό ενισχύει την ιδέα ότι για να επεκταθούν οι επιδράσεις της θεραπείας πέρα από τα θετικά συμπτώματα, αξίζει να επεκταθούν υψηλότερα στο κύκλωμα, όχι μόνο στους υποδοχείς D2. Τώρα είναι η ώρα για κλινικές δοκιμές.