«Κίνδυνος πριν από τη σύλληψη»: Η μητρική παχυσαρκία πυροδοτεί τον αυτισμό πριν από την εγκυμοσύνη

Επιστήμονες απέδειξαν σε ποντίκια ότι η μητρική παχυσαρκία ΠΡΙΝ από τη σύλληψη μπορεί από μόνη της να «επαναπρογραμματίσει» τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο του απογόνου και να προκαλέσει συμπεριφορικά χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτισμό στους άνδρες. Το κλειδί αποδείχθηκε ότι ήταν η νευροεπιγενετική: τα μεταγραφικά δίκτυα και η μεθυλίωση του DNA στο γονίδιο Homer1, το οποίο ελέγχει τη συναπτική πλαστικότητα, άλλαξαν στο επίπεδο του φλοιού και του ιππόκαμπου. Η εργασία δημοσιεύθηκε στο Cells (MDPI).

Φόντο

• Πλαίσιο DOHaD: Η ιδέα της «αναπτυξιακής προέλευσης των ασθενειών» δηλώνει ότι η κατάσταση των γονέων πριν και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης προγραμματίζει την υγεία του παιδιού μέσω μεταβολικών και επιγενετικών μηχανισμών. Μεταβολές στη μεθυλίωση του DNA, στις τροποποιήσεις των ιστονών και στα μικροRNA στον πλακούντα και στους εμβρυϊκούς ιστούς έχουν αποδειχθεί ότι συμβάλλουν στην παχυσαρκία.
• Επιδημιολογία: Στους ανθρώπους, ο ΔΜΣ της μητέρας ≥ 30 πριν από την εγκυμοσύνη σχετίζεται με αυξημένες πιθανότητες εμφάνισης μη φυσιολογικού καρκίνου του προστάτη/νόσο Alzheimer στα παιδιά. Οι μετα-αναλύσεις και οι εκτεταμένες ανασκοπήσεις παρέχουν στοιχεία συσχέτισης, αλλά υπογραμμίζουν τον ρόλο των συγχυτικών παραγόντων (γενετική, κοινωνικοί παράγοντες) και την ανάγκη για πιο αυστηρούς σχεδιασμούς.
• Γιατί είναι σημαντική η περίοδος «πριν από τη σύλληψη»: η μητρική παχυσαρκία επηρεάζει το ωάριο ακόμη και πριν από τη γονιμοποίηση - έχουν περιγραφεί ελαττώματα στη μείωση, τα μιτοχόνδρια και τις ανωμαλίες μεθυλίωσης του DNA. Ορισμένες αλλαγές δεν αντιστρέφονται ακόμη και μετά την επιστροφή σε μια φυσιολογική διατροφή. Αυτό δημιουργεί ένα παράθυρο ευαλωτότητας ακριβώς πριν από την εγκυμοσύνη.
• Πώς να διαχωρίσετε τις επιπτώσεις πριν από τη σύλληψη από τις επιπτώσεις της κύησης: για μια «καθαρή» δοκιμή, χρησιμοποιείται η εξωσωματική γονιμοποίηση + μεταφορά εμβρύου/διασταυρούμενη αναδοχή σε ζωικά μοντέλα - αυτό γίνεται στην τρέχουσα μελέτη Cells, η οποία δείχνει ότι η έκθεση σε HFD μόνο πριν από τη σύλληψη σε μια δότρια ωαρίων είναι ήδη επαρκής για τον φαινότυπο στους απογόνους.
• Ο νευροεπιγενετικός άξονας HOMER1: Τα HOMER1/Homer1a είναι εξαρτώμενοι από τη δραστηριότητα ρυθμιστές της συναπτικής πλαστικότητας. Το Homer1a εμπλέκεται στη λειτουργία των διεγερτικών συνάψεων, με επιπτώσεις στη μάθηση/μνήμη και την ευαισθησία του δικτύου. Επομένως, οι μετατοπίσεις ισομορφών/μεθυλίωσης στο Homer1 που βρέθηκαν σε αυτή την εργασία φαίνονται βιολογικά εύλογες.
• Διαφορές φύλου: Στους ανθρώπους και τα ζώα, οι φαινότυποι που σχετίζονται με τον αυτισμό εκφράζονται συχνότερα στους άνδρες. Πρόσφατα δεδομένα του CDC επιβεβαιώνουν υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ΔΑΦ στα αγόρια (αναλογία ανδρών/γυναικών ≈3,4:1 το 2022), γεγονός που συνάδει με την ευαλωτότητα των ανδρών στα μοντέλα.
• Η πρακτική επίπτωση στη δημόσια υγεία είναι ότι η εστίαση στην υγεία πριν από τη σύλληψη (βάρος, αντίσταση στην ινσουλίνη, διατροφή, φλεγμονή) δικαιολογείται όχι μόνο από μαιευτικούς αλλά και νευροαναπτυξιακούς κινδύνους. Ωστόσο, οι ειδικοί συνιστούν την έγκαιρη εξέταση των αλλαγών στη διατροφή/τρόπο ζωής και την αποφυγή ακραίων παρεμβάσεων κοντά στη σύλληψη.
• Περιορισμοί του συνόλου δεδομένων: Η αιτιότητα δεν έχει αποδειχθεί στους ανθρώπους. Τα συγχυτικά φαινόμενα είναι μεγάλα. Τα ζωικά μοντέλα παρέχουν μηχανιστικές ενδείξεις (ωοκύτταρα-επιγενετική → εγκέφαλος → συμπεριφορά), αλλά απαιτούν προσεκτική μετάφραση στην κλινική πράξη. Η τρέχουσα εργασία στο Cells προσθέτει ένα κομμάτι στο παζλ: η έκθεση της μητέρας πριν από τη σύλληψη μπορεί να αφήσει ένα μακροχρόνιο νευροεπιγενετικό αποτύπωμα στους απογόνους.

Τι έκαναν;

Για να διαχωρίσει τις επιδράσεις πριν από τη σύλληψη και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η ομάδα χρησιμοποίησε εξωσωματική γονιμοποίηση + εμβρυομεταφορά και διασταυρούμενη αναδοχή. Οι δότριες ή/και οι παρένθετες μητέρες έλαβαν δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (HFD, 45% kcal λίπος) για 8-10 εβδομάδες, δημιουργώντας τρεις ομάδες:

1. ΕΛΕΓΧΟΣ — δότες και παρένθετες μητέρες με κανονική διατροφή·
2. GAM-HFD - παχυσαρκία μόνο σε δότριες ωαρίων (πριν από τη σύλληψη), οι παρένθετες μητέρες είναι φυσιολογικές.
3. SUR-HFD - φυσιολογικοί δότες, παχυσαρκία σε παρένθετες μητέρες (μόνο κατά τη διάρκεια της κύησης).

Οι απόγονοι υποβλήθηκαν σε μια σειρά από εξετάσεις: υπερηχητικές φωνητικές εκφωνήσεις (8/10/12 ΜΓ), δοκιμασία κοινωνικής προτίμησης τριών θαλάμων (25 ΜΓ), αυτο-περιποίηση (30 ΜΓ) και συν-λαβύρινθος (40 ΜΓ). Ο φλοιός (RNA-seq) και ο ιππόκαμπος (WGBS - αλληλούχιση ολόκληρου του γονιδιώματος με όξινο θειώδες άλας) ελήφθησαν για μοριακή ανάλυση.

Κύρια αποτελέσματα

• Συμπεριφορά: Χαρακτηριστικά που μοιάζουν με αυτισμό (σύνδεση/επικοινωνία, κοινωνικότητα, στερεοτυπία) παρατηρήθηκαν σε άνδρες από την ομάδα GAM-HFD — δηλαδή, όταν η παχυσαρκία υπήρχε μόνο πριν από τη σύλληψη (σε δότριες ωαρίων). Δεν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στην παχυσαρκία μόνο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (SUR-HFD). Το άγχος δεν άλλαξε. Μέγεθος των ομάδων συμπεριφοράς: n=7.
• Μεταγραφώμα: στον φλοιό, «συστάδες αυτιστικών γονιδίων» συνέκλιναν στο Homer1. σε «μη προσβεβλημένα» αδέλφια από την ίδια σειρά GAM-HFD, ενεργοποιήθηκαν άλλες, πιθανώς αντισταθμιστικές ενότητες (στρες/απόπτωση/μεταβολισμός).
• Επιγενετική: δεν υπήρχαν καθολικές μετατοπίσεις μεθυλίωσης στον ιππόκαμπο, αλλά αποκαλύφθηκε μια εντυπωσιακή εικόνα στον εναλλακτικό υποκινητή Homer1: σε ποντίκια που ταξινομήθηκαν ως «ASD» απομεθυλιώθηκε, στον έλεγχο υπερμεθυλιώθηκε και σε «ανθεκτικά» NESTED ήταν ενδιάμεσης μορφής. Αυτό σχετίζεται με αυξημένη έκφραση της σύντομης, επαγόμενης από τη δραστηριότητα ισομορφής του Homer1a, η οποία αλλάζει την μετασυναπτική αρχιτεκτονική.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Η εργασία υποδεικνύει ένα κρίσιμο χρονικό διάστημα πριν από την εγκυμοσύνη, όπου η μεταβολική κατάσταση της μητέρας μπορεί να καθορίσει μακροπρόθεσμες νευροαναπτυξιακές τροχιές στους απογόνους μέσω επιγενετικού επαναπρογραμματισμού νευρωνικών γονιδίων. Αυτό προσθέτει σε επιδημιολογικά σήματα που συνδέουν τη μητρική παχυσαρκία και τον κίνδυνο ΔΑΦ.
• Η αναγνώριση ενός συγκεκριμένου άξονα Homer1/Homer1a παρέχει ένα σημείο αναφοράς για βιοδείκτες και μελλοντικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στη ρύθμιση ειδική για τις ισομορφές και στη συναπτική πλαστικότητα.

Τι δεν αποδεικνύει αυτό (σημαντικές επιφυλάξεις)

• Αυτό είναι ένα μοντέλο ποντικών περιορισμένου αριθμού. Οι μοριακές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν σε ένα μικρό υποσύνολο (n=3 ανά ομάδα αλληλούχισης), χωρίς ανάλυση κυτταρικού τύπου. Απαιτείται επικύρωση σε άλλα στελέχη/ηλικίες και διαχρονικές σειρές.
• Η εξωσωματική γονιμοποίηση/υπερωορρηξία από μόνη της μπορεί να επηρεάσει την επιγενετική, αν και όλες οι ομάδες εδώ υποβλήθηκαν στις ίδιες διαδικασίες. Η αιτιότητα στο επίπεδο μεθυλίωσης → συμπεριφοράς απαιτεί λειτουργική επικύρωση (χειρισμός υποκινητή/ισομορφής).
• Τα ευρήματα δεν μπορούν να εφαρμοστούν άμεσα στους ανθρώπους: η επιγενετική τοπολογία και τα όρια ευπάθειας διαφέρουν μεταξύ των ειδών.

Πρακτικές σημειώσεις και τι ακολουθεί

• Η ιατρική έννοια έγκειται στην πρόληψη πριν από τη σύλληψη: ο έλεγχος του βάρους, της αντίστασης στην ινσουλίνη, της διατροφής και της φλεγμονής πριν από τον προγραμματισμό μιας εγκυμοσύνης μπορεί να μην είναι λιγότερο σημαντικός από τη φροντίδα κατά τη διάρκεια της κύησης. (Αυτό είναι ένα συμπέρασμα που βασίζεται στη λογική των αποτελεσμάτων· η παρούσα εργασία δεν έχει ακόμη θέσει κλινικές συστάσεις για τους ανθρώπους.)
• Επιστημονικά βήματα: (1) επικύρωση των υπογραφών Homer1a σε ανεξάρτητα μοντέλα/ιστούς και σε επίπεδο μεμονωμένων κυτταρικών τύπων· (2) αιτιώδεις δοκιμές (επεξεργασία μεθυλίωσης εναλλακτικού υποκινητή, οπτογενετική/χημειογενετική ισομορφών)· (3) αναζήτηση επιγενετικών μεσολαβητών αίματος για έγκαιρο έλεγχο.

Πηγή: Allan NP et al. Η μητρική παχυσαρκία πριν από τη σύλληψη προσδίδει συμπεριφορές παρόμοιες με τη διαταραχή του φάσματος του αυτισμού σε απογόνους ποντικών μέσω νευροεπιγενετικής δυσρύθμισης. Cells 14(15):1201, 2025. Ανοικτή πρόσβαση. https://doi.org/10.3390/cells14151201