Η σεμαγλουτίδη μειώνει τους καρδιακούς κινδύνους σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα χωρίς διαβήτη

Πρόσφατα, δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Diabetes Care μια μελέτη στην οποία μια ομάδα ερευνητών αξιολόγησε τις καρδιαγγειακές επιδράσεις της σεμαγλουτίδης σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) και τις αλλαγές στα επίπεδα HbA1c σε μια προκαθορισμένη ανάλυση, με τίτλο Επιδράσεις της σεμαγλουτίδης στις καρδιαγγειακές εκβάσεις σε άτομα με υπερβολικό βάρος ή παχυσαρκία (SELECT).

Αυξημένα ποσοστά καρδιαγγειακών επεισοδίων παρατηρούνται κατά τη μετάβαση από την νορμογλυκαιμία στον διαβήτη, με τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης νηστείας και τη δυσγλυκαιμία να αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες ανεπιθύμητων αποτελεσμάτων. Τα υψηλά επίπεδα γλυκόζης συμβάλλουν στην ανάπτυξη στεφανιαίας νόσου, περιφερικής αρτηριακής νόσου, εγκεφαλικού επεισοδίου και καρδιακής ανεπάρκειας. Η μείωση των επιπέδων γλυκόζης εντός του εύρους-στόχου είναι σημαντική για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου. Αν και οι αλλαγές στον τρόπο ζωής, η μετφορμίνη και οι θειαζολιδινεδιόνες βελτιώνουν τους παράγοντες κινδύνου, δεν έχουν μειώσει τον ρυθμό καρδιαγγειακών επεισοδίων στον προδιαβήτη. Οι αγωνιστές του υποδοχέα γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1) και οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2i) έχουν μειώσει τον ρυθμό καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και καρδιαγγειακή νόσο μέσω μηχανισμών που περιλαμβάνουν τη μείωση της φλεγμονής και τη βελτίωση των παραγόντων κινδύνου. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την κατανόηση των μηχανισμών και της αποτελεσματικότητας σε διαφορετικούς γλυκαιμικούς πληθυσμούς.

Η μελέτη SELECT ήταν μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο αξιολόγηση των επιδράσεων της εβδομαδιαίας σεμαγλουτίδης 2,4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε καρδιαγγειακά συμβάντα σε άτομα με καρδιαγγειακή νόσο και που ήταν υπέρβαρα ή παχύσαρκα χωρίς διαβήτη. Η μελέτη εγκρίθηκε από ρυθμιστικές και ηθικές αρχές. Οι συμμετέχοντες έπρεπε να είναι τουλάχιστον 45 ετών, να έχουν δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) 27 kg/m² ή υψηλότερο και να έχουν εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. Αποκλείστηκαν ασθενείς με προϋπάρχοντα διαβήτη, υψηλή HbA1c, πρόσφατη χρήση αντιδιαβητικών φαρμάκων, σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, πρόσφατα καρδιαγγειακά συμβάντα ή προγραμματισμένη επαναγγείωση.

Οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο, με τη δόση να αυξάνεται σταδιακά στα 2,4 mg. Τα επίπεδα HbA1c μετρήθηκαν κατά την έναρξη, την 20ή εβδομάδα και ετησίως, κατηγοριοποιημένα σύμφωνα με τις συστάσεις της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη (ADA) και της Διεθνούς Συμβουλευτικής Επιτροπής για τον Διαβήτη.

Στη μελέτη συμμετείχαν 17.604 συμμετέχοντες, εκ των οποίων 8.803 έλαβαν σεμαγλουτίδη και 8.801 έλαβαν εικονικό φάρμακο. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν ομοιόμορφα στις υποομάδες HbA1c κατά την έναρξη: το 33,5% είχε HbA1c <5,7%, το 34,6% είχε HbA1c από 5,7% έως <6,0% και το 31,9% είχε HbA1c από 6,0% έως <6,5%. Τα χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας εντός κάθε υποομάδας HbA1c. Οι συμμετέχοντες με υψηλότερα επίπεδα HbA1c κατά την έναρξη είχαν μεγαλύτερη ηλικία, υψηλότερο ΔΜΣ και περιφέρεια μέσης και ήταν πιο πιθανό να πάσχουν από χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση και λιπώδη νόσο του ήπατος. Ήταν επίσης πιο πιθανό να λαμβάνουν υπολιπιδαιμικά φάρμακα, διουρητικά και αντιθρομβωτικά φάρμακα.

Η μέση διάρκεια παρακολούθησης και η έκθεση σε σεμαγλουτίδη ή εικονικό φάρμακο ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των ομάδων HbA1c. Η σεμαγλουτίδη μείωσε τις πιθανότητες εμφάνισης MACE (σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων), χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των υποομάδων HbA1c. Οι λόγοι κινδύνου για MACE ήταν 0,82, 0,77 και 0,81 για τις υποομάδες με τη χαμηλότερη και την υψηλότερη HbA1c, αντίστοιχα. Η παλινδρόμηση Cox δεν έδειξε καμία τάση στην επίδραση της θεραπείας ανάλογα με το αρχικό επίπεδο HbA1c. Η μείωση των καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήταν συνεπής σε όλα τα τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένου του διευρυμένου MACE, των μεμονωμένων συστατικών MACE, των στεφανιαίων επαναγγειώσεων, της καρδιακής ανεπάρκειας, των νοσηλειών και των επισκέψεων στο τμήμα επειγόντων περιστατικών για καρδιακή ανεπάρκεια.

Η μείωση της θνησιμότητας από κάθε αιτία ήταν σημαντική στην υποομάδα με την υψηλότερη αρχική HbA1c (6,0% έως <6,5%), με λόγο κινδύνου 0,64. Το ποσοστό καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήταν υψηλότερο συνολικά στην υποομάδα με την υψηλότερη HbA1c και στις δύο ομάδες θεραπείας. Για παράδειγμα, MACE εμφανίστηκαν στο 7,7%, 7,8% και 8,5% των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο και στο 6,4%, 6,1% και 7,0% των συμμετεχόντων που έλαβαν σεμαγλουτίδη, στις υποομάδες με τη χαμηλότερη και την υψηλότερη HbA1c, αντίστοιχα. Παρόλο που η σχετική μείωση των συμβαμάτων ήταν συνεπής, η απόλυτη διαφορά ήταν μεγαλύτερη για εκείνους με υψηλότερη αρχική HbA1c.

Οι αναλύσεις ευαισθησίας χρησιμοποιώντας την προσέγγιση που βασίζεται στη θεραπεία έδειξαν παρόμοια, αν και ισχυρότερα, αποτελέσματα. Η αλληλεπίδραση για τη θνησιμότητα από κάθε αιτία μεταξύ των υποομάδων HbA1c δεν ήταν σημαντική στην ανάλυση που βασίζεται στη θεραπεία. Δεν υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση στην επίδραση της θεραπείας μεταξύ των υποομάδων αλλαγής της HbA1c. Οι λόγοι κινδύνου για MACE ήταν 0,83 για βελτιωμένη HbA1c, 0,84 για αμετάβλητη HbA1c και 0,55 για επιδεινωμένη HbA1c στην ανάλυση εντός της μελέτης. Στην ανάλυση που βασίζεται στη θεραπεία, οι λόγοι κινδύνου ήταν 0,79, 0,71 και 0,27, αντίστοιχα. Συνολικά, το 54% των συμμετεχόντων που έλαβαν σεμαγλουτίδη παρουσίασαν μείωση της HbA1c κατά τουλάχιστον 0,3 ποσοστιαίες μονάδες, ενώ το 86% των συμμετεχόντων που έλαβαν εικονικό φάρμακο δεν παρουσίασαν σημαντική αλλαγή στην HbA1c, περιορίζοντας την ισχύ της ανάλυσης λόγω ασύμμετρης κατανομής και μικρού αριθμού συμβάντων σε ορισμένες υποομάδες.

Στη μελέτη SELECT, η σεμαγλουτίδη μείωσε τον κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων σε υπέρβαρα ή παχύσαρκα άτομα με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο, ανεξάρτητα από την αρχική τιμή HbA1c. Τα ποσοστά συμβαμάτων ήταν χαμηλότερα στους νορμογλυκαιμικούς συμμετέχοντες, αλλά η σχετική μείωση του κινδύνου ήταν σταθερή σε όλες τις ομάδες HbA1c. Οι αλλαγές στην HbA1c δεν μεταφράστηκαν σε μειώσεις των καρδιαγγειακών επεισοδίων. Τα οφέλη της σεμαγλουτίδης πιθανότατα σχετίζονται με τις πλειοτροπικές της επιδράσεις, όπως η απώλεια βάρους και οι βελτιώσεις στους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, πέρα από τη μείωση της γλυκόζης. Αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα καρδιαγγειακά οφέλη της σεμαγλουτίδης εκτείνονται σε όλο το γλυκαιμικό φάσμα, συμπεριλαμβανομένων ατόμων με φυσιολογική HbA1c και χωρίς σημαντικές βελτιώσεις στην HbA1c.