Η πρώτη κλινική δοκιμή δείχνει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας CAR T για τον καρκίνο του προστάτη

Η θεραπεία του καρκίνου του προστάτη με ανοσοθεραπεία είναι επί του παρόντος δύσκολο να εφαρμοστεί. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της πρώτης παγκόσμιας κλινικής δοκιμής φάσης 1 με χρήση θεραπείας Τ-κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR) που αναπτύχθηκε από ερευνητές στο City of Hope, έναν από τους μεγαλύτερους οργανισμούς έρευνας και θεραπείας για τον καρκίνο στις Ηνωμένες Πολιτείες, έδειξαν ότι οι ασθενείς με. Ο καρκίνος του προστάτη μπορεί να αντιμετωπιστεί με ασφάλεια με κυτταρική ανοσοθεραπεία με πολλά υποσχόμενη θεραπευτική δράση, σύμφωνα με μια μελέτη φάσης 1 που δημοσιεύτηκε σήμερα στο Nature Medicine.

Η μελέτη αντιμετώπισε 14 ασθενείς με ανθεκτικό στον μεταστατικό ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC) στους οποίους διαγνώστηκε αντιγόνο βλαστικών κυττάρων προστάτη (PSCA), το οποίο εξαπλώνεται πέρα από τον προστάτη και δεν ανταποκρίνεται στην ορμονική θεραπεία, χρησιμοποιώντας Τ-κύτταρα με CAR. Περισσότεροι από 34.000 άνδρες με αυτόν τον τύπο καρκίνου του προστάτη πεθαίνουν κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ο Saul Priceman, Ph.D., επίκουρος καθηγητής στο City of Hope, Τμήμα Αιματολογίας και Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων, και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν κύτταρα CAR T που στοχεύουν το αντιγόνο βλαστοκυττάρων του προστάτη (PSCA), τα οποία αναγνωρίζονται ως εξαιρετικά εκφρασμένα σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Η θεραπεία πήρε τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ασθενούς - που ονομάζονται Τ κύτταρα - από την κυκλοφορία του αίματος και τα επαναπρογραμμάτισε στο εργαστήριο με CAR για να αναγνωρίσουν και να επιτεθούν στην πρωτεΐνη PSCA στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Τα κύτταρα CAR T στη συνέχεια εγχύθηκαν ξανά στο σώμα του ασθενούς για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα.

Ο καρκίνος του προστάτη έχει ονομαστεί ανοσοποιητική έρημος - ένας νεφελώδης όγκος που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί με ανοσοθεραπείες επειδή πολλά Τ κύτταρα δεν εισχωρούν μέσα στον όγκο. Χρειάζεται κάτι πολύ δυνατό για να το ξεπεράσεις αυτό. Η μελέτη μας δείχνει ότι η θεραπεία με CAR T-cell του City of Hope για τον καρκίνο του προστάτη μπορεί να είναι ένα βήμα προς την επίτευξη αυτού του στόχου."

Tanya Dorff, PhD, Διευθύντρια Τμήματος του Προγράμματος Ουρογεννητικών Νοσημάτων City of Hope και Καθηγήτρια στο Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας και Θεραπευτικής Έρευνας

"Το κύριο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι τα στοχευόμενα PSCA CAR T κύτταρα είναι ασφαλή και αποτελεσματικά έναντι του mCRPC", πρόσθεσε ο Priceman. "Αυτό ανοίγει τη δυνατότητα περαιτέρω ανάπτυξης αυτού του τύπου κυτταρικής ανοσοθεραπείας για αυτούς τους ασθενείς που επί του παρόντος δεν έχουν άλλες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές."

Οι στόχοι της δοκιμής ήταν να εξετάσει την ασφάλεια της θεραπείας και την περιοριστική της δόσης τοξικότητα, καθώς και τα προκαταρκτικά δεδομένα για την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ασθενείς.

Αποτέλεσμα της μελέτης: Οι ασθενείς έλαβαν μία μόνο έγχυση 100 εκατομμυρίων κυττάρων CAR T χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία λεμφικής εξάντλησης, η οποία χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία διαταραχών του αίματος για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών με κύτταρα CAR T. Επειδή αυτή ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή κυττάρων CAR T, ήταν σημαντικό να αξιολογηθεί η ασφάλεια των κυττάρων CAR T μόνο σε ασθενείς. Με την ίδια δόση CAR T κυττάρων και λεμφοεξάντληση, εμφανίστηκε επιπλοκή δοσοπεριοριστικής τοξικότητας κυστίτιδας ή ερεθισμού της ουροδόχου κύστης. Ο Dorff εξήγησε ότι το PSCA υπάρχει επίσης στην ουροδόχο κύστη, επομένως τα κύτταρα CAR T πιθανότατα επιτέθηκαν στα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, προκαλώντας φλεγμονή. Στη συνέχεια, οι ερευνητές πρόσθεσαν μια νέα ομάδα στη μελέτη με μειωμένη λεμφική εξάντληση, η οποία μετρίασε αυτή την τοξικότητα. Τέσσερις από τους 14 ασθενείς παρουσίασαν μείωση στα επίπεδα του PSA, έναν σειριακό δείκτη εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς με σημαντική μείωση. Οι εικόνες έδειξαν ανταποκρίσεις στη θεραπεία σε ένα υποσύνολο ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Πέντε από τους 14 ασθενείς είχαν ήπιο έως μέτριο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, το οποίο μπορεί να προκληθεί από μια μεγάλη, ταχεία απελευθέρωση κυτοκινών στο αίμα από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και είναι μια κοινή παρενέργεια μετά τη θεραπεία με CAR T-cell. Το CRS είναι μια θεραπεύσιμη παρενέργεια. Τα κύτταρα CAR T δεν παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα πέρα από την περίοδο παρατήρησης των 28 ημερών, περιορίζοντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αυτό αντιπροσωπεύει ένα κοινό πρόβλημα στον τομέα των CAR T κυττάρων για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, το οποίο οι ερευνητές σχεδιάζουν να αντιμετωπίσουν σε μια μελέτη παρακολούθησης στο City of Hope χρησιμοποιώντας μια θεραπεία που είναι τώρα διαθέσιμη για εγγραφή. Ένας ασθενής, ο οποίος είχε ήδη υποβληθεί σε αρκετές προηγούμενες θεραπείες, ανταποκρίθηκε θετικά στη θεραπεία με CAR T-cell. Τα επίπεδα του PSA μειώθηκαν κατά 95%, και ο καρκίνος στα οστά και στους μαλακούς ιστούς του επίσης συρρικνώθηκε. Βίωσε αυτή τη θετική ανταπόκριση για περίπου οκτώ μήνες.

"Τα αποτελέσματα του ασθενούς ήταν πολύ ενθαρρυντικά και είμαστε βαθιά ευγνώμονες για τη συμμετοχή του στη μελέτη μας, καθώς και για τους άλλους ασθενείς και τις οικογένειές τους", είπε ο Dorff. "Θέλουμε να συνεχίσουμε με αυτήν τη θεραπεία και να αυξήσουμε τον αριθμό των κυττάρων CAR T και να συνεχίσουμε να παρακολουθούμε στενά τυχόν προβλήματα υγείας, καθώς πιστεύουμε ότι αυτό μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας."

Μια κλινική δοκιμή Φάσης 1β που χρησιμοποιεί θεραπεία με PSCA CAR T σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για την ενίσχυση της αντινεοπλασματικής δραστηριότητας στοχεύει στην εγγραφή έως και 24 ασθενών.

Η City of Hope, αναγνωρισμένος ηγέτης στον τομέα της θεραπείας με CAR T-cell, έχει περιθάλψει σχεδόν 1.500 ασθενείς από τότε που ξεκίνησε το πρόγραμμα θεραπείας CAR T-cell στα τέλη της δεκαετίας του 1990. Το ίδρυμα συνεχίζει να έχει ένα από τα πιο εκτεταμένα κλινικά ερευνητικά προγράμματα θεραπείας με CAR T-cell στον κόσμο, με περίπου 70 κλινικές δοκιμές CAR T-cell επί του παρόντος σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων 13 διαφορετικών τύπων συμπαγών όγκων. Οι μελέτες χρησιμοποιούν θεραπείες και βιομηχανικά προϊόντα που αναπτύχθηκαν από το City of Hope. Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine εισήγαγε τη θεραπεία με κύτταρα CAR T της City of Hope για όγκους εγκεφάλου.