Η πρώτη κλινική δοκιμή δείχνει ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της θεραπείας CAR T για τον καρκίνο του προστάτη

Η θεραπεία του καρκίνου του προστάτη με ανοσοθεραπεία είναι επί του παρόντος δύσκολη. Ωστόσο, τα αποτελέσματα της πρώτης κλινικής δοκιμής Φάσης 1 στον κόσμο με χρήση θεραπείας Τ-κυττάρων με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου (CAR), η οποία αναπτύχθηκε από ερευνητές στο City of Hope®, έναν από τους μεγαλύτερους οργανισμούς έρευνας και θεραπείας του καρκίνου στις Ηνωμένες Πολιτείες, δείχνουν ότι οι ασθενείς με καρκίνο του προστάτη μπορούν να υποβληθούν σε ασφαλή θεραπεία με κυτταρική ανοσοθεραπεία με πολλά υποσχόμενη θεραπευτική δράση, σύμφωνα με μελέτη Φάσης 1 που δημοσιεύθηκε σήμερα στο Nature Medicine.

Η μελέτη αντιμετώπισε 14 ασθενείς με μεταστατικό, ανθεκτικό στον ευνουχισμό, καρκίνο του προστάτη (mCRPC), ο οποίος έχει αντιγόνο βλαστοκυττάρων του προστάτη (PSCA) που έχει εξαπλωθεί πέρα από τον προστάτη και σταματά να ανταποκρίνεται στην ορμονική θεραπεία, με θεραπεία CAR-T-κυττάρων. Περισσότεροι από 34.000 άνδρες με αυτόν τον τύπο καρκίνου του προστάτη πεθαίνουν κάθε χρόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ο Saul Preisman, PhD, επίκουρος καθηγητής στο Τμήμα Αιματολογίας και Μεταμόσχευσης Αιμοποιητικών Κυττάρων του City of Hope, και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν CAR-T κύτταρα που στοχεύουν μια πρωτεΐνη που ονομάζεται αντιγόνο βλαστικών κυττάρων του προστάτη (PSCA), η οποία έχει βρεθεί ότι εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Η θεραπεία περιελάμβανε τη λήψη ανοσοκυττάρων ενός ασθενούς, που ονομάζονται Τ κύτταρα, από την κυκλοφορία του αίματος και τον επαναπρογραμματισμό τους στο εργαστήριο με CAR ώστε να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στην πρωτεΐνη PSCA στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων. Τα CAR-T κύτταρα στη συνέχεια εγχύθηκαν πίσω στον ασθενή για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα.

Ο καρκίνος του προστάτη έχει ονομαστεί ανοσολογική έρημος - το νεφέλωμα του όγκου είναι δύσκολο να αντιμετωπιστεί με ανοσοθεραπείες επειδή δεν υπάρχουν πολλά Τ κύτταρα που εισέρχονται στον όγκο. Χρειάζεται κάτι πραγματικά ισχυρό για να ξεπεραστεί αυτό. Η μελέτη μας δείχνει ότι η θεραπεία CAR T-κυττάρων του City of Hope για τον καρκίνο του προστάτη μπορεί να είναι ένα βήμα προς την επίτευξη αυτού του στόχου.

Η Tanya Dorff, MD, PhD, είναι η διευθύντρια του προγράμματος ουρογεννητικών παθήσεων του City of Hope και καθηγήτρια στο Τμήμα Ιατρικής Ογκολογίας και Θεραπευτικής Έρευνας.

«Το βασικό εύρημα της μελέτης μας είναι ότι τα CAR-T κύτταρα που στοχεύουν σε PSCA είναι ασφαλή και αποτελεσματικά έναντι του mCRPC», πρόσθεσε ο Priceman. «Αυτό ανοίγει την πιθανότητα περαιτέρω ανάπτυξης αυτού του τύπου κυτταρικής ανοσοθεραπείας για αυτούς τους ασθενείς που επί του παρόντος δεν έχουν άλλες αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές».

Οι στόχοι της κλινικής δοκιμής ήταν η διερεύνηση της ασφάλειας της θεραπείας και της τοξικότητας που περιορίζει τη δόση, καθώς και η συλλογή προκαταρκτικών δεδομένων σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας σε ασθενείς.

Το αποτέλεσμα της μελέτης: Οι ασθενείς έλαβαν μία μόνο έγχυση 100 εκατομμυρίων κυττάρων CAR T χωρίς προηγούμενη χημειοθεραπεία λεμφοεξάντλησης, η οποία χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία αιματολογικών διαταραχών για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών με κύτταρα CAR T. Επειδή αυτή ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή κυττάρων CAR T, ήταν σημαντικό να αξιολογηθεί η ασφάλεια μόνο των κυττάρων CAR T σε ασθενείς. Με την ίδια δόση κυττάρων CAR T και λεμφοεξάντλησης, εμφανίστηκε μια επιπλοκή τοξικότητας που περιορίζει τη δόση, κυστίτιδα ή ερεθισμός της ουροδόχου κύστης. Ο Dorff εξήγησε ότι το PSCA υπάρχει επίσης στην ουροδόχο κύστη, επομένως τα κύτταρα CAR T πιθανότατα επιτέθηκαν στα κύτταρα της ουροδόχου κύστης, προκαλώντας φλεγμονή. Οι ερευνητές πρόσθεσαν στη συνέχεια μια νέα ομάδα στη μελέτη με μειωμένη λεμφοεξάντληση, η οποία μείωσε αυτή την τοξικότητα. Τέσσερις από τους 14 ασθενείς είχαν μείωση στα επίπεδα PSA, έναν σειριακό δείκτη εξέλιξης της νόσου σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένου ενός ασθενούς με σημαντική μείωση. Οι εικόνες έδειξαν ανταποκρίσεις στη θεραπεία σε ένα υποσύνολο ασθενών που έλαβαν θεραπεία. Πέντε από τους 14 ασθενείς είχαν ήπιο έως μέτριο σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών, το οποίο μπορεί να προκληθεί από μεγάλη, ταχεία απελευθέρωση κυτοκινών στο αίμα από τα ανοσοκύτταρα και είναι μια συχνή παρενέργεια μετά από θεραπεία με CAR-T κύτταρα. Το CRS είναι μια θεραπεύσιμος παρενέργεια. Τα CAR-T κύτταρα δεν παρέμειναν σε υψηλά επίπεδα πέραν της περιόδου παρατήρησης των 28 ημερών, περιορίζοντας την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αυτό αντιπροσωπεύει ένα κοινό πρόβλημα στον τομέα των CAR-T κυττάρων για τη θεραπεία συμπαγών όγκων, το οποίο οι ερευνητές σχεδιάζουν να αντιμετωπίσουν σε μια μελέτη παρακολούθησης στην City of Hope χρησιμοποιώντας μια θεραπεία που είναι τώρα διαθέσιμη για εγγραφή. Ένας ασθενής, ο οποίος είχε ήδη υποβληθεί σε αρκετές προηγούμενες θεραπείες, ανταποκρίθηκε ευνοϊκά στη θεραπεία με CAR-T κύτταρα. Τα επίπεδα PSA του μειώθηκαν κατά 95% και ο καρκίνος στα οστά και τους μαλακούς ιστούς του συρρικνώθηκε επίσης. Παρουσίασε αυτές τις θετικές αντιδράσεις για περίπου οκτώ μήνες.

«Τα αποτελέσματα του ασθενούς ήταν πολύ ενθαρρυντικά και είμαστε βαθιά ευγνώμονες σε αυτόν για τη συμμετοχή του στη μελέτη μας, καθώς και στους άλλους ασθενείς και τις οικογένειές τους», δήλωσε ο Dorff. «Θέλουμε να συνεχίσουμε με αυτή τη θεραπεία και να αυξήσουμε τον αριθμό των CAR T κυττάρων, καθώς και να συνεχίσουμε να παρακολουθούμε στενά τυχόν προβλήματα υγείας, καθώς πιστεύουμε ότι αυτό μπορεί να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας».

Μια κλινική δοκιμή φάσης 1b που χρησιμοποιεί θεραπεία με PSCA CAR T-κυττάρων σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία για την ενίσχυση της αντικαρκινικής δράσης στοχεύει στην εγγραφή έως και 24 ασθενών.

Το City of Hope, αναγνωρισμένος ηγέτης στη θεραπεία με CAR-T κύτταρα, έχει θεραπεύσει σχεδόν 1.500 ασθενείς από την έναρξη του προγράμματος θεραπείας CAR-T στα τέλη της δεκαετίας του 1990. Το ίδρυμα συνεχίζει να διαθέτει ένα από τα πιο εκτεταμένα προγράμματα κλινικών δοκιμών θεραπείας CAR-T κυττάρων στον κόσμο, με σχεδόν 70 κλινικές δοκιμές CAR-T κυττάρων να βρίσκονται σε εξέλιξη, συμπεριλαμβανομένων 13 διαφορετικών τύπων συμπαγών όγκων. Οι δοκιμές χρησιμοποιούν θεραπείες που έχουν αναπτυχθεί από το City of Hope και προϊόντα από τη βιομηχανία. Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine παρουσίασε τη θεραπεία CAR-T κυττάρων του City of Hope για όγκους εγκεφάλου.