Η γρίπη και η COVID-19 μπορούν να «ξυπνήσουν» αδρανή κύτταρα καρκίνου του μαστού στους πνεύμονες

Μια δημοσίευση στο Nature συνδέει τις μολυσματικές ασθένειες και την ογκολογία με ένα άμεσο νήμα: οι κοινοί ιοί του αναπνευστικού - η γρίπη και ο SARS-CoV-2 - είναι σε θέση να «ξυπνήσουν» τα διαδεδομένα κύτταρα καρκίνου του μαστού που ήταν αδρανή στους πνεύμονες για χρόνια μετά την επιτυχή θεραπεία. Χρησιμοποιώντας μοντέλα ποντικών, οι συγγραφείς έδειξαν ότι μόλις λίγες ημέρες μετά τη μόλυνση, τέτοια κύτταρα χάνουν τον «αδρανή» φαινότυπο τους, αρχίζουν να διαιρούνται και σε δύο εβδομάδες αναπτύσσουν μεταστατικές εστίες. Το κλειδί για την αλλαγή είναι ο φλεγμονώδης μεσολαβητής ιντερλευκίνη-6 (IL-6). Η ανάλυση της UK Biobank και της βάσης δεδομένων Flatiron Health πρόσθεσε ένα ανθρώπινο πλαίσιο: οι «επιζώντες» από καρκίνο που είχαν COVID-19 είχαν σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο και οι ασθενείς με καρκίνο του μαστού είχαν υψηλότερο κίνδυνο επακόλουθης ανίχνευσης μεταστάσεων στους πνεύμονες.

Τι ακριβώς έκαναν;

• Μοντελοποιήσαμε «αδρανή» διάσπαρτα κύτταρα (DCC) καρκίνου του μαστού στους πνεύμονες στη σειρά MMTV-Her2: τα μεμονωμένα κύτταρα HER2⁺ διατηρούν έναν «ήσυχο» μεσεγχυματικό φαινότυπο για χρόνια και σχεδόν δεν διαιρούνται. Στη συνέχεια, μολύναμε ποντίκια με τον ιό της γρίπης Α ή με τον SARS-CoV-2 MA10 που έχει προσαρμοστεί σε ποντίκια και παρακολουθήσαμε την τύχη αυτών των κυττάρων με την πάροδο του χρόνου.
• Η «αφύπνιση» μετρήθηκε με την αύξηση του αριθμού των κυττάρων HER2⁺, την εμφάνιση του δείκτη διαίρεσης Ki-67 και μια μετατόπιση από τα μεσεγχυματικά χαρακτηριστικά (βιμεντίνη) σε πιο επιθηλιακά (EpCAM).
• Επαναλάβαμε το πείραμα σε ποντίκια με knockout Il6 για να ελέγξουμε τον αιτιολογικό ρόλο της IL-6 και αναλύσαμε το ανοσοποιητικό «υπόβαθρο» στους πνεύμονες - τι κάνουν τα CD4⁺ και CD8⁺ Τ κύτταρα μετά τη μόλυνση.
• Στο «ανθρώπινο μέρος», μελετήθηκαν δύο βάσεις δεδομένων: η UK Biobank (επιζώντες από διάφορους καρκίνους) και η Flatiron Health (36.845 ασθενείς με καρκίνο του μαστού) για να κατανοηθεί πώς το ιστορικό της COVID-19 συσχετίζεται με τον κίνδυνο θανάτου και πνευμονικών μεταστάσεων.

Βασικά αποτελέσματα και αριθμοί

• Σε ποντίκια: «αφύπνιση» σε ημέρες. Μετά τη γρίπη και μετά τον SARS-CoV-2, ο αριθμός των κυττάρων HER2⁺ στους πνεύμονες αυξάνεται σταδιακά την 3η και 9η ημέρα και έντονα την 28η ημέρα. Η αναλογία των Ki-67⁺ (διαιρούμενων) κυττάρων αυξάνεται. Ο φαινότυπος μετατοπίζεται από «ήσυχο» μεσεγχυματικό σε πολλαπλασιαστικό. Όλες αυτές οι μεταβάσεις εξαρτώνται από την IL-6: σε ποντίκια Il6-KO, δεν υπάρχει σχεδόν καμία «άνοδος», αν και ο ίδιος ο ιός αναπαράγεται στους πνεύμονες σε συγκρίσιμο βαθμό.
• Η ανοσολογική «αρχιτεκτονική» είναι εναντίον μας. Στην μετα-ιική περίοδο, τα CD4⁺ Τ κύτταρα υποστηρίζουν παραδόξως το μεταστατικό φορτίο καταστέλλοντας την ενεργοποίηση και την κυτταροτοξικότητα των CD8⁺ κυττάρων. Τα ίδια τα DCC παρεμβαίνουν επίσης στην πλήρη ενεργοποίηση των Τ κυττάρων στο πνευμονικό μικροπεριβάλλον.
• Στους ανθρώπους: σήμα κινδύνου μετά από COVID-19. Στην UK Biobank, μεταξύ ασθενών με καρκίνο που διαγνώστηκαν στο μακρινό παρελθόν (≥5 χρόνια πριν από την πανδημία), μια θετική PCR για τον SARS-CoV-2 συσχετίστηκε με αυξημένη θνησιμότητα:
  - από όλες τις αιτίες: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81)·
  - θνησιμότητα εκτός COVID: OR 2,56 (1,86-3,51)·
  - θνησιμότητα από καρκίνο: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Η επίδραση ήταν μέγιστη τους πρώτους μήνες μετά τη μόλυνση (στο σύντομο παράθυρο παρατήρησης, η OR για τη θνησιμότητα από καρκίνο αυξήθηκε στο 8,24), και στη συνέχεια μειώθηκε σημαντικά. Στην Flatiron Health, μεταξύ των γυναικών με καρκίνο του μαστού, το ιστορικό COVID-19 συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο επακόλουθης διάγνωσης πνευμονικών μεταστάσεων: HR 1,44 (1,01-2,05).

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

• Ένας νέος μηχανισμός υποτροπής. Η εργασία δείχνει ότι η «φυσιολογική» φλεγμονή των πνευμόνων από ιούς μπορεί να είναι η ίδια η αιτία που απενεργοποιεί το πρόγραμμα αδράνειας σε μεμονωμένα καρκινικά κύτταρα και τους λύνει τα χέρια για ανάπτυξη. Αυτό εξηγεί εν μέρει την υπερβολική θνησιμότητα από καρκίνο τα πρώτα χρόνια της πανδημίας, η οποία δεν περιορίζεται σε καθυστερήσεις στον έλεγχο και τη θεραπεία.
• Ακριβής στόχος και χρονικό παράθυρο. Ο άξονας σηματοδότησης IL-6/STAT3 φαίνεται να είναι κρίσιμος ακριβώς στην πρώιμη φάση μετά τη μόλυνση, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι πιθανές προληπτικές παρεμβάσεις θα πρέπει να είναι χρονικά ευαίσθητες και στοχευμένες.

Τι μπορεί να σημαίνει αυτό στην πράξη

• Για τους επιζώντες του καρκίνου
  • Η πρόληψη των αναπνευστικών λοιμώξεων (εμβολιασμός κατά της γρίπης και της COVID-19 σύμφωνα με τις συστάσεις, εποχική προσοχή, έγκαιρη θεραπεία) αποκτά επιπλέον σημασία - δεν πρόκειται μόνο για προστασία από σοβαρή πορεία, αλλά και για πιθανή μείωση του κινδύνου καρκίνου τους επόμενους μήνες μετά την ασθένεια.
  • Σε περίπτωση προηγούμενης λοίμωξης, είναι λογικό να αυξάνεται η ογκοεπαγρύπνηση στο σύντομο χρονικό διάστημα «μετά τη μόλυνση» (για παράδειγμα, μην αναβάλλετε τις επισκέψεις/εξετάσεις παρακολούθησης εάν έχουν ήδη ενδείκνυται σύμφωνα με το σχέδιο).
• Για τους γιατρούς και τα συστήματα υγείας:
  • Υπάρχει λόγος να εξεταστεί η διαστρωμάτωση κινδύνου σε επιζώντες καρκίνου που πρόσφατα είχαν ιογενή λοίμωξη και να δοκιμαστεί η στοχευμένη αντιφλεγμονώδης προφύλαξη σε κλινικές δοκιμές (συμπεριλαμβανομένης της αναστολής της IL-6), λαμβάνοντας υπόψη τους κινδύνους και τις αντενδείξεις.
  • Είναι σημαντικό να μην γενικεύουμε τα ευρήματα για όλους και για όλα: μιλάμε για ομάδες κινδύνου και για ένα σαφές χρονικό διάστημα και όχι για χρόνια καταστολή της φλεγμονής.

Πώς συγκρίνεται αυτό με προηγούμενα δεδομένα;

Έχει υποστηριχθεί στο παρελθόν ότι η φλεγμονή αποτελεί «ώθηση» για μετάσταση. Η πανδημία έχει παράσχει μια μοναδική «φυσική» δοκιμή της υπόθεσης. Η νέα εργασία συνδέει το αιτιώδες πείραμα σε ποντίκια με πραγματικές ομάδες και υποδεικνύει την IL-6 ως τον κεντρικό κόμβο. Η δημοφιλής επανάληψη από την ίδια τη Φύση και τα εξειδικευμένα μέσα ενημέρωσης τονίζουν την ίδια σύνδεση μεταξύ μηχανισμού και επιδημιολογίας.

Περιορισμοί

• Τα μοντέλα ποντικών δεν είναι ισοδύναμα με τους ανθρώπους: οι δόσεις του ιού, ο χρόνος και η κλίμακα της επίδρασης δεν μπορούν να μεταφερθούν άμεσα.
• Η UK Biobank και η Flatiron είναι παρατηρητικές: υπάρχουν πιθανοί υπολειμματικοί συγχυτικοί παράγοντες (μη καταγεγραμμένες λοιμώξεις σε «αρνητικά», διαφορές στην πρόσβαση στην περίθαλψη, στις εξετάσεις, στον εμβολιασμό).
• Εστιάζει την προσοχή στον καρκίνο του μαστού και στις μεταστάσεις των πνευμόνων. Άλλοι όγκοι/όργανα απαιτούν ξεχωριστές εξετάσεις. Ωστόσο, η συνέπεια των σημάτων αυξάνει την εμπιστοσύνη στο συνολικό μοντέλο.

Τι ακολουθεί;

• Κλινικές δοκιμές στρατηγικών ευαίσθητων στον χρόνο σε επιζώντες από καρκίνο αναπνευστικών λοιμώξεων: από αναστολείς IL-6 έως πρωτόκολλα «ενισχυμένης επιτήρησης» τους πρώτους μήνες.
• Βελτίωση των βιοδεικτών αφύπνισης (IL-6, μεταγραφικές υπογραφές DCC, ανοσοποιητικό προφίλ πνευμόνων) και χαρτογράφηση των παραθύρων κινδύνου ανά χρόνο μετά τη μόλυνση.
• Έλεγχος εάν ο μηχανισμός επεκτείνεται σε άλλους όγκους και άλλους παράγοντες που προκαλούν φλεγμονή των πνευμόνων.

Πηγή: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Οι ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος αφυπνίζουν μεταστατικά καρκινικά κύτταρα μαστού στους πνεύμονες. Nature (2025). (Διαδικτυακά 30 Ιουλίου 2025). Βασικά μηχανιστικά και επιδημιολογικά ευρήματα, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου της IL-6, των αξιολογήσεων κινδύνου της UK Biobank και της Flatiron Health, αναφέρονται στο αρχικό άρθρο και συζητούνται περαιτέρω στο κύριο άρθρο του Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0