«Ένα μόριο αντί για δύο»: Το Tongkat Ali παράγει πρωτότυπο φάρμακο διπλής δράσης για την ουρική αρθρίτιδα

Οι επιστήμονες έχουν καταλήξει σε κάτι σπάνιο για τη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας: ένα μόνο μόριο που μειώνει τα επίπεδα ουρικού οξέος και αμβλύνει τη φλεγμονή των αρθρώσεων. Οι ερευνητές δεν ξεκίνησαν από το μηδέν — το σημείο εκκίνησης ήταν ένα φυσικό συστατικό από το φυτό Eurycoma longifolia (γνωστό και ως «tongkat ali»). Μετά από φαινοτυπική διαλογή και βελτιστοποίηση της δομής σε πολλαπλούς γύρους, η ομάδα συνέθεσε 64 παράγωγα και παρήγαγε τον υποψήφιο αριθμό 32, ο οποίος έδειξε αποτελεσματικότητα σε προκλινικά μοντέλα στο επίπεδο των καλύτερων φαρμάκων, αλλά με ένα πιο ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας. Το άρθρο δημοσιεύθηκε στο Nature Communications στις 12 Αυγούστου 2025.

Ιστορικό της μελέτης

Σε παγκόσμιο επίπεδο, η ουρική αρθρίτιδα εκτιμάται ότι επηρέασε ~56 εκατομμύρια ανθρώπους το 2020. Η συχνότητα εμφάνισης και ο επιπολασμός της έχουν αυξηθεί τις τελευταίες δεκαετίες. Η νόσος είναι πιο συχνή στους άνδρες και τους ηλικιωμένους και σχετίζεται στενά με μεταβολικές συννοσηρότητες.

• Βασική βιολογία: NLRP3 → IL-1β. Η επίθεση πυροδοτείται από κρυστάλλους ουρικού μονονατρίου στην άρθρωση: ενεργοποιούν το φλεγμονόσωμα NLRP3, το οποίο οδηγεί στην απελευθέρωση IL-1β και σε ισχυρή ουδετεροφιλική φλεγμονή. Επομένως, το NLRP3 είναι ένας από τους κύριους αντιφλεγμονώδεις στόχους στην ουρική αρθρίτιδα.
• Δύο γραμμές θεραπείας σήμερα. (1) Μακροπρόθεσμη μείωση του ουρικού οξέος: αναστολείς της ξανθινοξειδάσης (αλλοπουρινόλη, φεβουξοστάτη) και ουρικοζουρικά (αναστολείς URAT1, κ.λπ.). (2) Ανακούφιση από τις κρίσεις: ΜΣΑΦ, κολχικίνη, γλυκοκορτικοειδή. Το ACR-2020 συνιστά «θεραπεία-στόχο» <6 mg/dL. Αλλά συχνά απαιτούνται πολλά φάρμακα ταυτόχρονα.
• Γιατί είναι σημαντικά τα ουρικοζουρικά. Το μεγαλύτερο μέρος του ουρικού οξέος μετά τη σπειραματική διήθηση επαναρροφάται στο εγγύς σωληνάριο - κυρίως μέσω των μεταφορέων URAT1 και GLUT9. Επίσης εμπλέκονται οι OAT4, ABCG2, κ.λπ. Ο αποκλεισμός αυτών των οδών αυξάνει την απέκκριση ουρικού οξέος.
• Περιορισμοί των υπαρχόντων παραγόντων. Η ουρικοζουρική λεσινουράδη είχε δοσοεξαρτώμενες νεφρικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Το φάρμακο τελικά αποσύρθηκε από τις αγορές των ΗΠΑ (2019) και της ΕΕ (2020). Για τη φεβουξοστάτη, μετά από προειδοποιητικά σημάδια σε παλαιότερες μελέτες, η νεότερη δοκιμή FAST δεν έδειξε αύξηση στη συνολική θνησιμότητα έναντι της αλλοπουρινόλης - η συζήτηση σχετικά με το προφίλ ασφάλειας συνεχίζεται.
• Η λογική των «δύο στόχων σε ένα μόριο». Το ιδανικό είναι ένας παράγοντας που ταυτόχρονα μειώνει το ουρικό οξύ (μέσω URAT1/GLUT9/OAT4) και αμβλύνει τη φλεγμονή (μέσω NLRP3). Αυτό θα μπορούσε να μειώσει την πολυφαρμακία και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων. Μέχρι τώρα, τέτοιοι «πολυφαρμακολογικοί» υποψήφιοι ήταν σπάνιοι.
• Γιατί Eurycoma longifolia (Tongkat Ali); Αυτό το φυτό είναι γνωστό για την ποικίλη φαρμακολογική του δράση. Για την ουρική αρθρίτιδα, έχει περιγραφεί ότι έχει δράση μείωσης του ουρικού οξέος στα ζώα και αναστολής της μεταφοράς ουρικού οξέος (URAT1) από μεμονωμένα συστατικά - μια καλή πηγή «φυσικών σκελετών» για το σχεδιασμό.
• Τι προσθέτει η τρέχουσα εργασία. Οι συγγραφείς στο Nature Communications (12 Αυγούστου 2025) έλαβαν β-καρβολίνη-1-προπιονικό οξύ από το E. longifolia και δημιούργησαν 64 παράγωγα μέσω φαινοτυπικής διαλογής/δομικής βελτιστοποίησης. Η κύρια υποψήφια ένωση, η ένωση 32, έδειξε μείωση του ουρικού οξέος σε ποντίκια (παρόμοια με τη φεβουξοστάτη, καλύτερη από τη λεσινουράδη/βενζβρωμαρόνη) και καταστολή της φλεγμονής που εξαρτάται από το NLRP3 σε ένα μοντέλο οξείας αρθρίτιδας - δηλαδή, ακριβώς τον επιθυμητό «διπλό μηχανισμό».

Τι έκαναν;

Οι συγγραφείς πήραν β-καρβολίνη-1-προπιονικό οξύ από το E. longifolia και σχεδίασαν μια σειρά παραγώγων με «διπλή» φαρμακοφόρα: ταυτόχρονα χτυπώντας τους μεταφορείς ουρικού οξέος στα νεφρά (για να επιταχύνουν την απέκκρισή του) και το φλεγμονόσωμα NLRP3 (ένα βασικό έναυσμα φλεγμονής στην ουρική αρθρίτιδα). Ως αποτέλεσμα, η ένωση 32 έγινε η κορυφαία: καταστέλλει την επαναρρόφηση ουρικού οξέος μέσω των URAT1, GLUT9 και OAT4 (δηλαδή, λειτουργεί ως ισχυρό ουρικοζουρικό) και ταυτόχρονα αναστέλλει την ενεργοποίηση του NLRP3, μειώνοντας την απελευθέρωση της IL-1β, του κύριου «μεσολαβητή» μιας επώδυνης κρίσης.

Αποτελέσματα σε μοντέλα

• Σε μοντέλα υπερουριχαιμίας σε ποντίκια, ο υποψήφιος μείωσε το ουρικό οξύ συγκρίσιμα με τη φεβουξοστάτη και σημαντικά καλύτερα από τη λεσινουράδη και τη βενζβρωμαρόνη. Ωστόσο, σε δοκιμές σε μεμονωμένους στόχους, η IC₅₀ για την URAT1 για το «32» ήταν η μισή από αυτήν της λεσινουράδης (3,81 έναντι 6,88 μM).
• Σε ένα μοντέλο αρουραίου με οξεία ουρική αρθρίτιδα, το φάρμακο μείωσε τη φλεγμονή που προκαλείται από το NLRP3.
• Ασφάλεια: αρνητικές δοκιμές καρδιοτοξικότητας hERG, βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα σε αρουραίους ~53%, ανοχή σε δόσεις άνω των 1000 mg/kg σε ποντίκια και καμία οργανική βλάβη με μακροχρόνια χορήγηση υψηλών δόσεων. Αυτό είναι καλύτερο από τα φάρμακα ελέγχου που είναι γνωστό ότι έχουν προβληματικά προφίλ.

Γιατί είναι αυτό σημαντικό;

Η σημερινή θεραπεία για την ουρική αρθρίτιδα συνήθως χωρίζεται σε δύο κατευθύνσεις:

1. Μακροχρόνια μείωση του ουρικού οξέος (αναστολείς ξανθινοξειδάσης όπως αλλοπουρινόλη ή φεβουξοστάτη, και ουρικοζουρικά όπως αναστολείς URAT1).
2. Ανακούφιση από επιθέσεις (ΜΣΑΦ, κολχικίνη, στεροειδή).

Αλλά τα κλασικά φάρμακα έχουν και τα μειονεκτήματά τους: η φεβουξοστάτη και η αλλοπουρινόλη έχουν παρενέργειες και είναι κακές στις οξείες κρίσεις. Η λεσινουράδη είχε προειδοποιήσεις για νεφροτοξικότητα, γι' αυτό και τελικά αποσύρθηκε από ορισμένες αγορές. Έτσι, ένα μόνο μόριο που ταυτόχρονα απομακρύνει το ουρικό οξύ και μπλοκάρει τον φλεγμονώδη καταρράκτη NLRP3 είναι ένας πιθανός τρόπος για τη μείωση της πολυφαρμακίας, των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων και της τοξικότητας.

Λίγο πλαίσιο: ποιοι είναι αυτοί οι στόχοι;

• Οι URAT1/GLUT9/OAT4 είναι οι κύριες πρωτεΐνες μεταφοράς που είναι υπεύθυνες για την επαναρρόφηση του ουρικού οξέος στα νεφρά· ο αποκλεισμός τους αυξάνει την απέκκριση ουρικού οξέος.
• Το φλεγμονόσωμα NLRP3 είναι ένας ενδοκυτταρικός «κόμβος σηματοδότησης» που, όταν εκτίθεται σε κρυστάλλους ουρικού μονονατρίου, πυροδοτεί μια φλεγμονώδη καταρράκτη και την απελευθέρωση IL-1β. Αυτό είναι που κάνει μια κρίση ουρικής αρθρίτιδας τόσο βίαιη.

Περιορισμοί και τι ακολουθεί

Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι όλα τα αποτελέσματα είναι ακόμη προκλινικά (ποντίκια και αρουραίοι). Η ανεκτικότητα και η αποτελεσματικότητα σε ανθρώπους δεν έχουν ακόμη δοκιμαστεί σε κλινικές δοκιμές φάσεων I-III, συμπεριλαμβανομένης της αξιολόγησης της επίδρασης στους νεφρούς και των καρδιαγγειακών κινδύνων σε ασθενείς με συννοσηρότητα, η οποία είναι συχνή στην ουρική αρθρίτιδα. Παρ 'όλα αυτά, η εργασία θέτει μια νέα στρατηγική - ορθολογικά σχεδιασμένη πολυφαρμακολογία βασισμένη σε φυσικούς σκελετούς - και προσθέτει έναν πολλά υποσχόμενο υποψήφιο για περαιτέρω ανάπτυξη στο «χαρτοφυλάκιο».

Πηγή: Nature Communications, 12 Αυγούστου 2025: Ανακάλυψη πολυστόχων αντιουρικών παραγόντων από το Eurycoma longifolia Jack μέσω φαινοτυπικού ελέγχου και δομικής βελτιστοποίησης.