Αποσαφήνιση των κυτταρικών μηχανισμών της περιοδοντίτιδας με ένα βελτιωμένο ζωικό μοντέλο

Ερευνητές από το Ιατρικό και Οδοντιατρικό Πανεπιστήμιο του Τόκιο (TMDU) ανέπτυξαν μια τεχνική που επιτρέπει τη λεπτομερή ανάλυση της εξέλιξης της περιοδοντίτιδας με την πάροδο του χρόνου.

Η περιοδοντική νόσος, γνωστή ως περιοδοντίτιδα, είναι η κύρια αιτία απώλειας δοντιών και επηρεάζει σχεδόν έναν στους πέντε ενήλικες παγκοσμίως. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πάθηση προκύπτει από φλεγμονώδη απόκριση σε βακτηριακή λοίμωξη των ιστών γύρω από τα δόντια.

Καθώς η κατάσταση επιδεινώνεται, τα ούλα αρχίζουν να υποχωρούν, εκθέτοντας τις ρίζες των δοντιών και των οστών. Αξίζει να σημειωθεί ότι η συχνότητα εμφάνισης περιοδοντίτιδας αυξάνεται με την ηλικία και, καθώς ο παγκόσμιος πληθυσμός ζει περισσότερο, είναι σημαντικό να έχουμε μια στέρεη κατανόηση των υποκείμενων αιτιών και της εξέλιξής της.

Σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Nature Communications, ερευνητές από το TMDU βρήκαν έναν τρόπο να επιτύχουν αυτόν τον στόχο βελτιώνοντας ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ζωικό μοντέλο για τη μελέτη της περιοδοντίτιδας.

Η άμεση μελέτη της περιοδοντίτιδας στους ανθρώπους είναι δύσκολη. Ως αποτέλεσμα, οι επιστήμονες συχνά στρέφονται σε ζωικά μοντέλα για προκλινικές μελέτες. Για παράδειγμα, το «μοντέλο ποντικού που προκαλείται από περιοδοντίτιδα με απολίνωση» έχει επιτρέψει στους ερευνητές να μελετήσουν τους κυτταρικούς μηχανισμούς που διέπουν την πάθηση από την εισαγωγή του το 2012.

Με απλά λόγια, αυτό το μοντέλο προκαλεί τεχνητά περιοδοντική νόσο τοποθετώντας μεταξωτά νήματα στους γομφίους ποντικών, προκαλώντας συσσώρευση πλάκας. Αν και αυτή η μέθοδος είναι βολική και αποτελεσματική, δεν αποτυπώνει την πλήρη εικόνα της περιοδοντίτιδας.

Σχηματική απεικόνιση των προφίλ έκφρασης γονιδίων φλεγμονής κατά τη διάρκεια της περιοδοντίτιδας και ο ρόλος του άξονα IL-33/ST2 στην καταπολέμηση της οξείας φλεγμονής. Πηγή: Ιατρικό και Οδοντιατρικό Πανεπιστήμιο του Τόκιο.

«Παρόλο που ο περιοδοντικός ιστός αποτελείται από ούλα, περιοδοντικό σύνδεσμο, φατνιακό οστό και οστεΐνη, η ανάλυση συνήθως πραγματοποιείται αποκλειστικά σε δείγματα ούλων λόγω τεχνικών και ποσοτικών περιορισμών», σημειώνει ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Anhao Liu. «Αυτή η στρατηγική δειγματοληψίας περιορίζει τα συμπεράσματα που μπορούν να εξαχθούν από αυτές τις μελέτες, επομένως απαιτούνται μέθοδοι που επιτρέπουν την ταυτόχρονη ανάλυση όλων των συστατικών των ιστών».

Για να αντιμετωπίσουν αυτόν τον περιορισμό, η ερευνητική ομάδα ανέπτυξε ένα τροποποιημένο μοντέλο περιοδοντίτιδας που προκαλείται από περίδεση. Αντί για την κλασική μονή περίδεση, χρησιμοποίησαν τριπλή περίδεση στον άνω αριστερό γομφίο αρσενικών ποντικών. Αυτή η στρατηγική επέκτεινε την περιοχή απώλειας οστού χωρίς να καταστρέψει σημαντικά το οστό γύρω από τον δεύτερο γομφίο, αυξάνοντας τον αριθμό των διαφορετικών τύπων περιοδοντικού ιστού.

«Απομονώσαμε τρεις κύριους τύπους ιστών και αξιολογήσαμε την απόδοση RNA μεταξύ των δύο μοντέλων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το τριπλά συνδεδεμένο μοντέλο αύξησε αποτελεσματικά την απόδοση, επιτυγχάνοντας τετραπλάσια ποσότητα φυσιολογικού περιριζικού ιστού και υποστηρίζοντας ανάλυση υψηλής ανάλυσης διαφορετικών τύπων ιστών», εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Μικιχίτο Χαγιάσι.

Αφού επιβεβαίωσαν την αποτελεσματικότητα του τροποποιημένου μοντέλου τους, οι ερευνητές ξεκίνησαν να μελετούν τις επιδράσεις της περιοδοντίτιδας στην γονιδιακή έκφραση σε διαφορετικούς τύπους ιστών με την πάροδο του χρόνου, εστιάζοντας σε γονίδια που σχετίζονται με τη φλεγμονή και τη διαφοροποίηση των οστεοκλαστών.

Ένα από τα βασικά ευρήματά τους ήταν ότι η έκφραση του γονιδίου Il1rl1 ήταν σημαντικά υψηλότερη στον περιριζικό ιστό πέντε ημέρες μετά την απολίνωση. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ST2 σε ισομορφές υποδοχέα και δολώματος, η οποία συνδέεται με μια κυτοκίνη που ονομάζεται IL-33, η οποία εμπλέκεται σε φλεγμονώδεις και ανοσορυθμιστικές διεργασίες.

Για να κατανοήσουν καλύτερα τον ρόλο αυτού του γονιδίου, η ομάδα προκάλεσε περιοδοντίτιδα σε γενετικά τροποποιημένα ποντίκια που δεν είχαν είτε τα γονίδια Il1rl1 είτε τα γονίδια Il33. Αυτά τα ποντίκια εμφάνισαν επιταχυνόμενη φλεγμονώδη καταστροφή των οστών, υπογραμμίζοντας τον προστατευτικό ρόλο της οδού IL-33/ST2. Περαιτέρω ανάλυση κυττάρων που περιείχαν την πρωτεΐνη ST2 στη μορφή υποδοχέα της, mST2, αποκάλυψε ότι τα περισσότερα από αυτά προέρχονταν από μακροφάγα.

«Τα μακροφάγα γενικά ταξινομούνται σε δύο κύριους τύπους, προφλεγμονώδη και αντιφλεγμονώδη, ανάλογα με την ενεργοποίησή τους. Διαπιστώσαμε ότι τα κύτταρα που εκφράζουν mST2 ήταν μοναδικά, καθώς εξέφραζαν ταυτόχρονα ορισμένους δείκτες και των δύο τύπων μακροφάγων», σχολίασε ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Takanori Iwata. «Αυτά τα κύτταρα υπήρχαν στον περιριζικό ιστό πριν ξεκινήσει η φλεγμονή, γι' αυτό και τα ονομάσαμε «μακροφάγα που κατοικούν στον περιοδοντικό ιστό»».

Συνολικά, τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης καταδεικνύουν τη δύναμη ενός τροποποιημένου ζωικού μοντέλου στη μελέτη της περιοδοντίτιδας σε πιο λεπτομερή κλίμακα, μέχρι και σε βιομοριακό επίπεδο.

«Προτείνουμε την πιθανότητα μιας νέας μοριακής οδού IL-33/ST2 που να ρυθμίζει τη φλεγμονή και την καταστροφή των οστών στην περιοδοντική νόσο, μαζί με συγκεκριμένα μακροφάγα στον περιριζικό ιστό που εμπλέκονται βαθιά στην περιοδοντική νόσο. Αυτό ελπίζουμε ότι θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων στρατηγικών θεραπείας και μεθόδων πρόληψης», καταλήγει ο επικεφαλής συγγραφέας Δρ. Tomoki Nakashima.