Αποκρυπτογράφηση του διαβήτη: πώς ο μικροβιόκοσμος του εντέρου επηρεάζει τον κίνδυνο νόσου

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Medicine, μια ομάδα επιστημόνων εξέτασε περισσότερες από 8.000 μεταγονιδιωματικές αλληλουχίες από άτομα με προδιαβήτη, διαβήτη τύπου 2 και φυσιολογικό γλυκαιμικό επίπεδο για να προσδιορίσει πώς τα μικροβιακά χαρακτηριστικά και οι λειτουργίες που είναι ειδικά για τον υποτύπο και το στέλεχος συμβάλλουν στους παθολογικούς μηχανισμούς του διαβήτη τύπου 2.

Ο διαβήτης τύπου 2 είναι ένα ταχέως αναπτυσσόμενο παγκόσμιο πρόβλημα υγείας, που επηρεάζει περισσότερα από 500 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Η μάζα και η λειτουργία των β-κυττάρων του παγκρέατος μειώνονται με την πάροδο του χρόνου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, με την αντίσταση στην ινσουλίνη να συνοδεύεται συχνά από χαμηλού βαθμού συστηματική φλεγμονή.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι το μικροβίωμα του εντέρου παίζει κρίσιμο ρόλο στον ανθρώπινο μεταβολισμό και την υγεία, συχνά αλληλεπιδρώντας με γενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η έρευνα έχει επίσης εντοπίσει διακριτές μικροβιακές υπογραφές του εντέρου που σχετίζονται με τον διαβήτη τύπου 2.

Ωστόσο, πολλές από αυτές τις μελέτες διεξήχθησαν σε μικρά δείγματα ή δεν έλεγξαν παράγοντες όπως η παχυσαρκία ή η χρήση μετφορμίνης.

Η κατανόηση του ρόλου των λειτουργιών του εντερικού μικροβιώματος, ειδικών για κάθε υποτύπο και στέλεχος, σε μοριακό επίπεδο στην παθολογία του διαβήτη τύπου 2 απαιτεί τυποποιημένα δεδομένα από έναν μεγάλο πληθυσμό.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές ανέλυσαν μεταγονιδιωματικά δεδομένα από 10 ομάδες ατόμων από την Ευρώπη, τις Ηνωμένες Πολιτείες και την Κίνα με φυσιολογικό γλυκαιμικό δείκτη, προδιαβήτη ή διαβήτη τύπου 2, για να αποκρυπτογραφήσουν τις λειτουργίες που αφορούν συγκεκριμένα στελέχη και τα μοριακά χαρακτηριστικά της εντερικής μικροχλωρίδας που συμβάλλουν μηχανιστικά στην παθολογία του διαβήτη τύπου 2.

Ενώ προηγούμενες μελέτες έχουν εντοπίσει συγκεκριμένα μικροβιακά είδη και μικροβιακές κοινότητες που αυξάνουν τους μεταβολικούς κινδύνους του διαβήτη τύπου 2, δεν έλαβαν υπόψη το γεγονός ότι οι παθογενετικοί μηχανισμοί του μικροβίου είναι ειδικοί για το κάθε στέλεχος. Για παράδειγμα, το στέλεχος K12 του Escherichia coli είναι ακίνδυνο, ενώ το στέλεχος O157 είναι παθογόνο.

Οι ερευνητές έλαβαν περισσότερα από 8.000 δεδομένα μεταγονιδιωματικής αλληλούχισης από έξι δημοσιευμένα και τέσσερα νέα σύνολα δεδομένων που καλύπτουν δέκα ομάδες ατόμων με διαφορετική γλυκαιμική κατάσταση.

Τα φαινοτυπικά δεδομένα από τις ομάδες και οι μεταγονιδιωματικές αλληλουχίες υποβλήθηκαν πρώτα σε επεξεργασία για τυποποίηση και ο τελικός πληθυσμός της μελέτης αποτελούνταν από 1.851 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, 2.770 άτομα με προδιαβήτη και 2.277 συμμετέχοντες με φυσιολογικό γλυκαιμικό επίπεδο.

Για την εναρμόνιση του συνόλου δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν τα διαγνωστικά κριτήρια της Αμερικανικής Εταιρείας Διαβήτη, τα οποία περιλαμβάνουν τη δοκιμασία ανοχής γλυκόζης από το στόμα, τα επίπεδα γλυκόζης στο πλάσμα νηστείας, τη χρήση φαρμάκων και παράγοντες κινδύνου όπως ο δείκτης μάζας σώματος, καθώς και εργαστηριακές εξετάσεις για φλεγμονώδεις και μεταβολικούς παράγοντες.

Αρχικά αξιολογήθηκε η συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης του διαβήτη τύπου 2 και της συνολικής διαμόρφωσης του μικροβιώματος του εντέρου. Στη συνέχεια, χρησιμοποιήθηκαν μοντέλα παλινδρόμησης για τον εντοπισμό υπογραφών σε επίπεδο είδους και διαφορών στην κατανομή των μικροβιακών χαρακτηριστικών μεταξύ των ομάδων ανάλογα με τη γλυκαιμική κατάσταση.

Οι ερευνητές διεξήγαγαν επίσης μετα-αναλύσεις ειδικές για ομάδες για να εξετάσουν τη συσχέτιση μεταξύ της μικροβιακής λειτουργίας σε επίπεδο κοινότητας, όπως τα ένζυμα και οι βιοχημικές οδοί, και του διαβήτη τύπου 2.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν ευαίσθητες αναλύσεις για να διασφαλιστεί ότι οι εντοπισμένες μικροβιακές υπογραφές που σχετίζονται με τον διαβήτη τύπου 2 δεν οφείλονταν εν μέρει σε συννοσηρότητες.

Η μελέτη εντόπισε 19 φυλογενετικά διακριτά είδη δυσβίωσης σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Το μικροβίωμα του εντέρου σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έδειξε υψηλότερη αφθονία Clostridium bolteae και χαμηλότερη αφθονία Butyrivibrio crossotus.

Επιπλέον, οι λειτουργικές αλλαγές που συμβαίνουν σε επίπεδο μικροβιακής κοινότητας λόγω αυτής της δυσβίωσης έχουν συνδεθεί με διαταραχές του μεταβολισμού της γλυκόζης και παθολογία διαβήτη τύπου 2.

Άλλες οδοί που σχετίζονται με τον διαβήτη τύπου 2 και οι οποίες συσχετίστηκαν με λειτουργικές αλλαγές σε επίπεδο μικροβιακής κοινότητας περιελάμβαναν μειωμένη ζύμωση βουτυρικού οξέος και αυξημένη σύνθεση βακτηριακών ανοσογόνων δομικών συστατικών.

Όταν οι αναλύσεις επιλύθηκαν για συγκεκριμένα βακτηριακά στελέχη, η μελέτη διαπίστωσε επίσης ότι οι συσχετίσεις μεταξύ της παθολογίας του διαβήτη τύπου 2 και του μικροβιώματος του εντέρου έδειξαν ετερογένεια εντός των ειδών.

Λειτουργίες ειδικές για κάθε στέλεχος, όπως η οριζόντια μεταφορά γονιδίων, η βιοσύνθεση αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας και εκείνες που σχετίζονται με τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες, συνέβαλαν σημαντικά σε αυτήν την ετερογένεια.

Οι διακυμάνσεις στον κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 μεταξύ των ατόμων συσχετίστηκαν επίσης με την ενδοειδική ποικιλομορφία για 27 είδη μικροχλωρίδας του εντέρου, συμπεριλαμβανομένου του Eubacterium rectale, τα οποία έδειξαν εξειδίκευση στελέχους σε επίπεδο πληθυσμού.

Συνολικά, η μελέτη έδειξε ότι η δυσβίωση του εντερικού μικροβιώματος παίζει λειτουργικό ρόλο στην παθογένεση του διαβήτη τύπου 2, με άμεση εμπλοκή σε μηχανισμούς όπως ο μεταβολισμός της γλυκόζης και η ζύμωση του βουτυρικού οξέος.

Επιπλέον, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι λειτουργίες που αφορούν συγκεκριμένα στελέχη σχετίζονται ετερογενώς με την παθολογία του διαβήτη τύπου 2, παρέχοντας νέες γνώσεις σχετικά με τους μηχανισμούς μέσω των οποίων το μικροβίωμα του εντέρου σχετίζεται με τον διαβήτη τύπου 2.