Δοκιμή γονιδιακής θεραπείας: αποκατάσταση της ακοής σε παιδιά με κληρονομική κώφωση
Τελευταία επισκόπηση: 14.06.2024
Όλα τα περιεχόμενα του iLive ελέγχονται ιατρικά ή ελέγχονται για να διασφαλιστεί η όσο το δυνατόν ακριβέστερη ακρίβεια.
Έχουμε αυστηρές κατευθυντήριες γραμμές προμήθειας και συνδέουμε μόνο με αξιόπιστους δικτυακούς τόπους πολυμέσων, ακαδημαϊκά ερευνητικά ιδρύματα και, όπου είναι δυνατόν, ιατρικά επισκοπικά μελέτες. Σημειώστε ότι οι αριθμοί στις παρενθέσεις ([1], [2], κλπ.) Είναι σύνδεσμοι με τις οποίες μπορείτε να κάνετε κλικ σε αυτές τις μελέτες.
Εάν πιστεύετε ότι κάποιο από το περιεχόμενό μας είναι ανακριβές, παρωχημένο ή αμφισβητήσιμο, παρακαλώ επιλέξτε το και πατήστε Ctrl + Enter.
Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine, οι ερευνητές αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της αδενο-σχετιζόμενης θεραπείας ιού 1 (AAV1)-ανθρώπινης otoferlin (hOTOF) σε πέντε παιδιά με αυτοσωματική υπολειπόμενη κώφωση τύπου 9 (DFNB9 ).
Εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο υποφέρουν από απώλεια ακοής που προκαλείται από ανωμαλίες του γονιδίου OTOF, που οδηγεί στην ανάπτυξη του DFNB9.
Η γονιδιακή θεραπεία είναι μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική επιλογή για την κληρονομική κώφωση και οι μελέτες δείχνουν ότι η μονόπλευρη θεραπεία με AAV1-hOTOF είναι ασφαλής και σχετίζεται με λειτουργικά οφέλη.
Η διφωνική αποκατάσταση της ακοής μπορεί να προσφέρει πρόσθετα οφέλη, όπως βελτιωμένη αντίληψη ομιλίας και εντοπισμό πηγής ήχου. Ωστόσο, τα υπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του AAV μπορούν να αποτρέψουν τη μόλυνση των κυττάρων και των ιστών-στόχων προκαλώντας ανοσοτοξικότητα και περιορίζοντας την εκ νέου παράδοση.
Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της διφωνικής γονιδιακής θεραπείας AAV1-hOTOF σε ασθενείς με DFNB9.
Οι ερευνητές αξιολόγησαν 316 εθελοντές για τη μελέτη, από τους οποίους πέντε παιδιά (τρία αγόρια και δύο κορίτσια) με συγγενή απώλεια ακοής και στα δύο αυτιά λόγω διαλληλικών μεταλλάξεων του γονιδίου OTOF εγγράφηκαν στη μελέτη μεταξύ 14 Ιουλίου και 15 Νοεμβρίου 2023.
Οι συμμετέχοντες είχαν γονιδιακές μεταλλάξεις OTOF και επίπεδα ηχητικής απόκρισης του εγκεφαλικού στελέχους (ABR) ≥65 dB και στα δύο αυτιά. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν αναλογία εξουδετερωτικών αντισωμάτων προς AAV1 >1:2.000, προϋπάρχουσες ωτολογικές παθήσεις, ιστορικό κατάχρησης ουσιών, σύνθετη ανοσοανεπάρκεια ή μεταμόσχευση οργάνων, ιστορικό νευρολογικών ή ψυχιατρικών διαταραχών και ιστορικό ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας.
Σε μια επέμβαση εφάπαξ, οι ερευνητές ενέθηκαν 1,50 x 10^12 γονιδιώματα φορέα AAV1-hOTOF (vg) στους αμφοτερόπλευρους κοχλία των ασθενών μέσω του στρογγυλού παραθύρου του αυτιού.
Οι συμμετέχοντες δεν παρουσίασαν δοσοπεριοριστικές τοξικότητες ή σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Υπήρξαν 36 ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 1 ή 2, με τις πιο συχνές να είναι αυξημένα επίπεδα λεμφοκυττάρων (έξι από 36) και χοληστερόλη (έξι από 36).
Όλοι οι ασθενείς έλαβαν αμφοτερόπλευρη αποκατάσταση της ακοής. Στην αρχή της μελέτης, ο μέσος ουδός ABR για το δεξί (αριστερό) αυτί ξεπέρασε τα 95 dB.
Μετά από 26 εβδομάδες, ο ουδός είχε επανέλθει στα 58 dB (58 dB) στον πρώτο ασθενή, 75 dB (85 dB) στον δεύτερο ασθενή, 55 dB (50 dB) στον τρίτο ασθενή, 75 dB (78 dB) ) στον τέταρτο ασθενή και 63 dB (63 dB) στον πέμπτο ασθενή.
Δεκατρείς εβδομάδες μετά τη θεραπεία, οι μέσοι ουδοί ABR των πέντε ασθενών που έλαβαν διφωνική θεραπεία ήταν 69 dB. Σε πέντε ασθενείς που έλαβαν μονόπλευρη θεραπεία, ξεπέρασαν τα 64 dB. Οι μέσοι ουδοί ASSR ήταν 60 dB για τους ασθενείς που λάμβαναν διφωνική γονιδιακή θεραπεία και 67 dB για ασθενείς που έλαβαν μονόπλευρη θεραπεία.
Και οι πέντε ασθενείς ανέκτησαν την αντίληψη της ομιλίας και την ικανότητα εντοπισμού των πηγών ήχου. Η ομάδα διαπίστωσε ότι οι βαθμολογίες MAIS, IT-MAIS, CAP ή MUSS βελτιώθηκαν σε όλους τους ασθενείς.
Έξι εβδομάδες μετά τη θεραπεία, όλοι οι ασθενείς είχαν αναπτύξει εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του AAV1. Οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων σε λήπτες γονιδιακής θεραπείας με διόραση ήταν 1:1.215, ενώ οι τίτλοι σε μονόπλευρους λήπτες δόσης κυμαίνονταν από 1:135 έως 1:3.645.
Μία εβδομάδα μετά τη θεραπεία, το αίμα ούτε ενός ασθενούς δεν έδειξε θετικό αποτέλεσμα για το DNA του φορέα. Έξι εβδομάδες μετά τη διφωνική γονιδιακή θεραπεία AAV1-hOTOF, οι αποκρίσεις IFN-γ ELISpot σε δεξαμενές πεπτιδίων καψιδίου AAV1 ήταν αρνητικές.
Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης, η διφωνική γονιδιακή θεραπεία AAV1-hOTOF είναι ασφαλής και αποτελεσματική για ασθενείς με DFNB9. Τα αποτελέσματα της μελέτης επεκτείνουν τις επιλογές θεραπείας και τονώνουν την περαιτέρω ανάπτυξη γονιδιακής θεραπείας για την κληρονομική κώφωση που προκαλείται από διάφορα γονίδια.