Πώς το ανοσοποιητικό σύστημα των παιδιών «μαθαίνει» να αναγνωρίζει τον στρεπτόκοκκο Α - και τι σημαίνει αυτό για ένα μελλοντικό εμβόλιο

Ο πυογενής στρεπτόκοκκος – ο προαναφερθείς στρεπτόκοκκος ομάδας Α – φαίνεται σαν ένας ακίνδυνος σύντροφος του κρυολογήματος, αλλά είναι υπεύθυνος για την αμυγδαλίτιδα, το κηρίο (πυόδερμα), την οστρακιά και, σε σοβαρές περιπτώσεις, τη ρευματική καρδιοπάθεια. Συνδέεται με περίπου μισό εκατομμύριο θανάτους κάθε χρόνο, με το κύριο βάρος να πέφτει στις χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Ένα εμβόλιο θα μπορούσε να αλλάξει ριζικά την εικόνα, αλλά υπάρχει ένα θεμελιώδες ερώτημα καθ' οδόν: ποιες φυσικές άμυνες σχηματίζονται στους ανθρώπους και σε τι «στοχεύουν» τα βακτήρια;

Μια ομάδα ερευνητών στην Γκάμπια απάντησε σε αυτό το ερώτημα με τον πιο «ζωντανό» δυνατό τρόπο: παρατήρησαν οικογένειες για ένα χρόνο, λαμβάνοντας τακτικά δείγματα από το λαιμό και το δέρμα, καθώς και εξετάσεις αίματος - από νεογέννητα έως ηλικιωμένους. Το αποτέλεσμα είναι ένα σπάνιο «ταινία» με λεπτομέρειες σχετικά με το πώς αναπτύσσεται η χυμική ανοσία (αντισώματα) στους ανθρώπους καθώς έρχονται σε επαφή με τα βακτήρια και ποια αντισώματα σχετίζονται με πραγματική προστασία έναντι νέων επεισοδίων λοίμωξης. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature Medicine.

Τι ακριβώς μελετήθηκε;

Οι επιστήμονες εξέτασαν αντισώματα σε δύο κατηγορίες βακτηριακών στόχων:

1. Τα συντηρημένα αντιγόνα είναι περιοχές κοινές σε πολλά στελέχη:

• SLO (στρεπτολυσίνη Ο): μια τοξίνη που καταστρέφει τα αιμοσφαίρια.
• SpyCEP: Ένα ένζυμο που «κόβει» σηματοδοτικά μόρια (όπως η IL-8), εμποδίζοντας τα ανοσοκύτταρα να φτάσουν στο σημείο της λοίμωξης.
• SpyAD: Μια πρωτεΐνη πολλαπλών λειτουργιών σημαντική για την προσκόλληση και τη διαίρεση των βακτηρίων.
• GAC: ομάδα υδατανθράκων στην επιφάνεια του στρεπτόκοκκου.

Επιπλέον, μετρήθηκε η DNaseB, συχνά ως «φάρος» πρόσφατης επαφής με βακτήρια.

2. Η πρωτεΐνη Μ είναι η πιο «ανοσογόνος» στην επιφάνεια του S. pyogenes. Η άκρη της ποικίλλει σημαντικά από στέλεχος σε στέλεχος (υπάρχουν εκατοντάδες από αυτές, εξ ου και οι «τύποι emm»). Τα αντισώματα εναντίον της είναι συνήθως ειδικά για τον τύπο: χτυπούν πολύ καλά τον «τύπο τους», αλλά είναι χειρότερα σε άλλους.

Ταυτόχρονα, πραγματοποιήθηκαν λειτουργικές δοκιμές: κάνει όντως κάτι ο ορός με υψηλό επίπεδο αυτών των αντισωμάτων - μπλοκάρει την τοξίνη, παρεμβαίνει στο ένζυμο, βοηθά τα ανοσοκύτταρα να «τρώνε» βακτήρια.

Σχεδιασμός: από το μαιευτήριο στην αυλή

• Ομάδα μητέρας-βρέφους (94 ζεύγη): μητρικό αίμα και αίμα ομφάλιου λώρου κατά τη γέννηση, και στη συνέχεια σε διάφορα σημεία του πρώτου έτους της ζωής του παιδιού.
• Νοικοκυριά (SpyCATS): 442 άτομα σε 44 οικογένειες, μηνιαίες επισκέψεις συν μη προγραμματισμένες επισκέψεις για συμπτώματα. Πάνω από 13 μήνες: 108 επεισόδια ασθένειας (κυρίως πυοδερμία) και 90 επεισόδια φορείας (παρουσία βακτηρίων, χωρίς συμπτώματα).

Αυτό είναι σημαντικό: στη Γκάμπια, η πυοδερμία και η μεταφορά δεν είναι ασυνήθιστα, τα παιδιά συχνά έρχονται σε επαφή με διαφορετικά στελέχη αρκετά νωρίς.

Το πιο ενδιαφέρον - σημείο προς σημείο

1) Υπάρχουν μητρικά αντισώματα... και εξαφανίζονται γρήγορα

Μέσω του πλακούντα, τα βρέφη λαμβάνουν αρκετά αξιοπρεπή επίπεδα IgG έναντι των SLO/SpyAD/SpyCEP (χειρότερα — έναντι του υδατάνθρακα GAC). Αλλά τους πρώτους μήνες, αυτά τα αντισώματα υποχωρούν. Μέχρι τους 9-11 μήνες, περίπου κάθε τέταρτο παιδί (23%) βιώνει ένα ορολογικό «άλμα» — ένα σίγουρο σημάδι της πρώτης επαφής του με τα βακτήρια και της έναρξης του σχηματισμού της δικής του προστασίας.

2) Οι εξάρσεις αντισωμάτων είναι ισχυρότερες σε παιδιά <2 ετών

Και αυτό συμβαίνει μετά από οποιαδήποτε γεγονότα: αμυγδαλίτιδα, πυοδερμία και ακόμη και ασυμπτωματική μεταφορά - τόσο στον φάρυγγα όσο και στο δέρμα. Είναι λογικό: όσο χαμηλότερη είναι η γραμμή "βάσης", τόσο υψηλότερο είναι το "κύμα" μετά την επαφή με το αντιγόνο.

3) Βασικό εύρημα: Τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων έναντι των SLO, SpyAD και SpyCEP σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο νέων συμβαμάτων

Οι συγγραφείς έδειξαν προσεκτικά ότι εάν το επίπεδο IgG σε αυτά τα τρία συντηρητικά αντιγόνα είναι πάνω από ένα ορισμένο όριο, η πιθανότητα εμφάνισης ενός επεισοδίου (νόσος ή φορέας) επιβεβαιωμένου με καλλιέργεια τις επόμενες εβδομάδες είναι χαμηλότερη. Και το φαινόμενο παρέμεινε ακόμη και αν λάβαμε υπόψη την ηλικία, το φύλο, το μέγεθος της οικογένειας και... τα επίπεδα αντισωμάτων στην πρωτεΐνη Μ.

Μετάφραση σε ανθρώπους: τα αντισώματα έναντι κοινών στόχων για στελέχη δεν είναι απλώς ένα όμορφο γράφημα. Συνδέονται πραγματικά με την πρακτική προστασία.

Επιπλέον, αν πολλά από αυτά τα αντισώματα ήταν υψηλά ταυτόχρονα, η προστασία φαινόταν ισχυρότερη - σαν στρώματα θωράκισης.

4) Λειτουργούν όντως αυτά τα αντισώματα;

Ναι. Όπου η «δεσμευτική» IgG ήταν υψηλότερη:

• ο ορός ήταν καλύτερος στην καταστολή της αιμόλυσης από την τοξίνη SLO,
• παρενέβη πιο έντονα στην ικανότητα του ενζύμου SpyCEP να «κόβει» την IL-8,
• σημαντικά αυξημένη οψωνιφαγοκυττάρωση (τα ανοσοκύτταρα «συσκευάζουν» στόχους πιο εύκολα) - τόσο με σωματίδια όσο και με ολόκληρα βακτήρια emm1.

5) Τι γίνεται με τα αντισώματα κατά της πρωτεΐνης Μ;

Αναπτύσσονται επίσης εκ των υστέρων - αλλά, όπως αναμενόταν, πιο έντονα προς τον τύπο «τους» (ομόλογο), πιο αδύναμα προς τους «συγγενείς» εντός της ομάδας και σχεδόν καθόλου προς τους «ξένους». Υψηλότερα αντισώματα «σχετικά με την ομάδα» έναντι της πρωτεΐνης Μ συσχετίστηκαν επίσης με μείωση του κινδύνου. Αλλά - και αυτό είναι σημαντικό - ακόμη και λαμβάνοντας υπόψη τα αντισώματα κατά του Μ, η σύνδεση της προστασίας με τα αντισώματα κατά του SLO/SpyAD/SpyCEP παρέμεινε ανεξάρτητη.

Γιατί αυτό είναι ένα μεγάλο βήμα για το εμβόλιο

Υπάρχουν δύο κύριες στρατηγικές:

• Πολυδύναμα εμβόλια επιπλέον της πρωτεΐνης Μ: δίνουν ένα «κοκτέιλ» των πιο συνηθισμένων τύπων emm και ελπίζουν για διασταυρούμενη προστασία εντός των «συστάδων». Το πρόβλημα είναι ότι σε χώρες όπως η Γκάμπια, τα στελέχη είναι εξαιρετικά ποικίλα και είναι δύσκολο να μπει κανείς «στην κορυφή».
• Εμβόλια για συντηρητικά αντιγόνα (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, κ.λπ.): θεωρητικά μια «ευρεία ομπρέλα» έναντι πολλών στελεχών.

Η καινοτομία αυτής της μελέτης έγκειται στο ότι έχει αποδειχθεί στην πραγματική ζωή: τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων έναντι των SLO/SpyAD/SpyCEP αφορούν την προστασία. Όχι μόνο σε ποντίκια και σε δοκιμαστικό σωλήνα. Αυτό είναι ένα σοβαρό επιχείρημα υπέρ της συμπερίληψης αυτών των στόχων σε υποψήφια εμβόλια, ειδικά για περιοχές με έναν ετερόκλητο «ζωολογικό κήπο» τύπων emm.

Πότε πρέπει να εμβολιαστείτε;

Τα δεδομένα υποδηλώνουν δύο σενάρια:

• Πρώιμα: Μέχρι τους 11 μήνες, ένα σημαντικό ποσοστό παιδιών έχει ήδη εξοικειωθεί με τον στρεπτόκοκκο, και μέχρι τα 2 χρόνια, υπάρχει μια έντονη «ρύθμιση» του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο έγκαιρος εμβολιασμός θα μπορούσε να αναχαιτίσει πρωτοπαθή και επαναλαμβανόμενα επεισόδια που μπορεί να «προετοιμάσουν» επικίνδυνες αυτοάνοσες συνέπειες (ρευματισμούς).
• Και αργότερα είναι χρήσιμο: ακόμη και οι έφηβοι και οι ενήλικες δεν έχουν όλοι αντισώματα σε συντηρητικά αντιγόνα "στο επίπεδο", επομένως η ενισχυτική δράση του εμβολίου δεν είναι επίσης περιττή.

Η ακριβής στρατηγική ανά ηλικία θα πρέπει να καθοριστεί μέσω κλινικών δοκιμών και μοντελοποίησης του νοσολογικού φορτίου.

Τι γίνεται με την πυοδερμία έναντι της αμυγδαλίτιδας;

Οι ερευνητές παρατήρησαν το ισχυρότερο προστατευτικό σήμα για τη μεταφορά στον φάρυγγα. Για τα δερματικά επεισόδια, η συμβολή του περιβάλλοντος (μικροτραύματα του δέρματος, υγιεινή, θερμότητα/υγρασία) μπορεί να «υποβαθμίσει» τον ρόλο των αντισωμάτων. Αυτό είναι σημαντικό για τον σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής: τα τελικά σημεία είναι η φαρυγγίτιδα και το πυόδερμα, αλλά δεν πρέπει να αναμένεται το ίδιο αποτέλεσμα.

Περιορισμοί για να μην υπερεκτιμάται

• Η καλλιέργεια είναι λιγότερο ευαίσθητη από την PCR: ορισμένα επεισόδια θα μπορούσαν να είχαν παραλειφθεί.
• Ένα μηνιαίο διάστημα επισκέψεων δεν καλύπτει σύντομες εκρήξεις μεταφοράς.
• Οι δοκιμές για ορισμένα Μ-πεπτίδια είχαν περιορισμένη ειδικότητα (οι συγγραφείς πραγματοποίησαν ευαίσθητες δοκιμασίες για να το λάβουν υπόψη αυτό).
• Δεν υπήρχε αρκετή ισχύς για να διαχωριστούν τα «όρια προστασίας» για την ασθένεια και την κατάσταση φορέα.

Ωστόσο, τα ευρήματα είναι ισχυρά επειδή:

• η ανάλυση πραγματοποιήθηκε σε πολλά σημεία καθ' όλη τη διάρκεια του έτους,
• χρησιμοποιήθηκαν λειτουργικές δοκιμασίες (όχι μόνο "αντισώματα Indiax"),
• Ελήφθησαν υπόψη η ηλικία, το φύλο, το μέγεθος της οικογένειας και τα επίπεδα αντισωμάτων Μ.

Τι ακολουθεί;

• Δοκιμές εμβολίων SLO/SpyAD/SpyCEP (και πιθανώς GAC) σε χώρες με υψηλό επιβάρυνση – συμπεριλαμβανομένων παιδιών κάτω των 2 ετών.
• Τυποποίηση των ορολογικών εξετάσεων, ώστε να μπορούν να συγκριθούν τα «όρια προστασίας» μεταξύ κέντρων.
• Μεγαλύτερες παρατηρήσεις κοόρτης για την κατανόηση της διάρκειας της προστασίας και της συσχέτισής της με συγκεκριμένα κλινικά σημεία (στηθάγχη, πυόδερμα, ρευματισμοί).

Το κύριο πράγμα σε μία παράγραφο

Σε εξαιρετικά ενδημικά περιβάλλοντα, τα παιδιά εκτίθενται στον στρεπτόκοκκο Α πολύ νωρίς και συχνά. Οι ισχυρότερες αντισωματικές αποκρίσεις παρατηρούνται σε βρέφη κάτω των 2 ετών. Τα υψηλά επίπεδα αντισωμάτων έναντι των SLO, SpyAD και SpyCEP στους ανθρώπους σχετίζονται με χαμηλότερο κίνδυνο νέων επεισοδίων λοίμωξης και αυτά τα αντισώματα «λειτουργούν» λειτουργικά. Αυτό είναι ένα ισχυρό επιχείρημα για τις στρατηγικές εμβολιασμού που στοχεύουν σε συντηρημένα αντιγόνα (εκτός από την πρωτεΐνη Μ) και για την εξέταση του ενδεχόμενου εμβολιασμού σε πρώιμες ηλικίες.