Οι μιτοχονδριακές μεταλλάξεις στα ωάρια δεν συσσωρεύονται με την ηλικία

Είναι γνωστό εδώ και καιρό ότι ο αριθμός των μεταλλάξεων του μιτοχονδριακού DNA (mtDNA) στους ανθρώπινους ιστούς αυξάνεται με την ηλικία. Τι συμβαίνει όμως στα ωάρια, τα βασικά κύτταρα για τη μετάδοση του mtDNA στην επόμενη γενιά; Νέα εργασία στο Science Advances δείχνει ότι στους ανθρώπους, δεν υπάρχει αύξηση των μεταλλάξεων του mtDNA στα ωάρια που σχετίζεται με την ηλικία, ενώ οι μεταλλάξεις αυξάνονται στο αίμα και το σάλιο. Επιπλέον, τα ωάρια παρουσιάζουν ενδείξεις καθαρής επιλογής με βάση τη συχνότητα των αλληλόμορφων, η οποία «σαρώνει» τις δυνητικά επιβλαβείς αλλαγές.

Μέθοδοι έρευνας

Οι επιστήμονες ανέλυσαν την αλληλουχία του μιτοχονδριακού DNA σε μεμονωμένα ωάρια: αναλύθηκαν 80 ωάρια από 22 γυναίκες ηλικίας ~20 έως 42 ετών και τα αποτελέσματα συγκρίθηκαν με το μιτοχονδριακό DNA από το αίμα και το σάλιο των ίδιων συμμετεχόντων. Αξιολόγησαν την ετεροπλασμία (το ποσοστό των μεταλλαγμένων αντιγράφων του μιτοχονδριακού DNA) και την κατανομή των μεταλλάξεων σε όλο το γονιδίωμα για να εντοπίσουν σημάδια επιλογής - κυρίως ένα έλλειμμα στις μεταλλάξεις υψηλής συχνότητας σε λειτουργικά κρίσιμες περιοχές.

Βασικά Αποτελέσματα

• Δεν παρατηρήθηκε τάση ηλικίας στα ωάρια. Σε αντίθεση με το αίμα και το σάλιο, όπου τα ποσοστά μετάλλαξης του μιτοχονδριακού DNA αυξάνονταν με την ηλικία (κατά περίπου το ένα τρίτο), δεν ανιχνεύθηκε αύξηση στα ανθρώπινα ωάρια.
• Επιλογή συχνότητας αλληλόμορφων. Οι μεταλλάξεις υψηλής συχνότητας στα ωοκύτταρα είναι λιγότερο συχνές σε λειτουργικά σημαντικές περιοχές του μιτοχονδριακού DNA από ό,τι αναμενόταν τυχαία. Οι μεταλλάξεις χαμηλής συχνότητας είναι πιο ομοιόμορφα κατανεμημένες, ένα σημάδι καθαριστικής επιλογής εν δράσει.
• Αντίθεση με τους σωματικούς ιστούς: Στο αίμα/σάλιο των ίδιων γυναικών, οι μεταλλάξεις αυξάνονται με την ηλικία, υπογραμμίζοντας ότι η αναπαραγωγική γραμμή προστατεύεται από μηχανισμούς ελέγχου ποιότητας, σε αντίθεση με τα σωματικά κύτταρα.

Ερμηνεία και κλινικά συμπεράσματα

Η εργασία ενισχύει την ιδέα ότι υπάρχουν βιολογικά εμπόδια στη γυναικεία βλαστική γραμμή κατά της συσσώρευσης επικίνδυνων μιτοχονδριακών παραλλαγών, πιθανώς μέσω ενός συνδυασμού συμφόρησης, επιλεκτικής μιτοχονδριακής σφαγής ή/και κυτταρικής επιλογής ωαρίων. Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι η προχωρημένη μητρική ηλικία δεν οδηγεί από μόνη της σε μια αύξηση σαν χιονοστιβάδα στις μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA στα ωάρια. Αυτό δεν εξαλείφει τους κινδύνους που σχετίζονται με την ηλικία και σχετίζονται με χρωμοσωμικές ανευπλοειδίες κ.λπ., αλλά μειώνει τις ανησυχίες ειδικά για τις μιτοχονδριακές μεταλλάξεις.

Σχόλια των συγγραφέων

• Βασικό μήνυμα: Σε αντίθεση με το αίμα και το σάλιο, οι μεταλλάξεις του μιτοχονδριακού DNA δεν συσσωρεύονται με την ηλικία στα ωάρια των γυναικών. «Το μιτοχονδριακό DNA στα ανθρώπινα ωάρια προστατεύεται από τη συσσώρευση μεταλλάξεων που σχετίζονται με την ηλικία», τονίζουν οι συγγραφείς. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό καθώς οι άνθρωποι «καθυστερούν όλο και περισσότερο την απόκτηση παιδιών».
• Πώς ακριβώς «προστατεύονται»; Στα ωοκύτταρα, οι παραλλαγές υψηλής συχνότητας (≥1%) είναι σημαντικά λιγότερο συχνές στις κωδικοποιητικές περιοχές, ενώ οι παραλλαγές χαμηλής συχνότητας είναι πιο ομοιόμορφα κατανεμημένες. Οι συγγραφείς ερμηνεύουν αυτό ως επιλογή καθαρισμού που εξαρτάται από τη συχνότητα και σαρώνει δυνητικά επιβλαβείς μεταλλάξεις.
• Πρακτικές επιπτώσεις: Η παρακολούθηση μειώνει τις ανησυχίες ότι η ίδια η μεταγενέστερη μητρική ηλικία αυξάνει τον κίνδυνο μετάδοσης μιτοχονδριακών μεταλλάξεων στα παιδιά (αυτό δεν αναιρεί άλλους κινδύνους που σχετίζονται με την ηλικία, όπως οι ανευπλοειδίες) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην αναπαραγωγική συμβουλευτική.
• Περιορισμοί που σημειώθηκαν από τους συγγραφείς: Η μελέτη περιελάμβανε 80 μεμονωμένα ωάρια από 22 γυναίκες ηλικίας 20-42 ετών. Το δείγμα και το ηλικιακό εύρος είναι περιορισμένα και απαιτείται επέκταση και ανεξάρτητη επικύρωση.
• Σχέση με προηγούμενα δεδομένα: Οι συγγραφείς σημειώνουν συνέπεια με τα μοντέλα πρωτευόντων: στους μακάκους, η αύξηση των μεταλλάξεων στα ωάρια παρατηρήθηκε μόνο μέχρι την ηλικία των ~9 ετών και στη συνέχεια δεν αυξήθηκε - υποδεικνύοντας κοινούς μηχανισμούς άμυνας της βλαστικής γραμμής.

Οι συγγραφείς τονίζουν ότι «οι μεταλλάξεις δεν αυξάνονται με την ηλικία» ειδικά στα ωάρια και ότι το σώμα αποτρέπει ενεργά την εδραίωση δυνητικά επιβλαβών παραλλαγών - ένα ακόμη επιχείρημα υπέρ της ύπαρξης εξελικτικά ανεπτυγμένων μηχανισμών για την προστασία της βλαστικής σειράς. Σημειώνουν επίσης την αντίθεση: στους σωματικούς ιστούς (αίμα, σάλιο), το φορτίο μεταλλάξεων αυξάνεται με την ηλικία, ενώ στα ωάρια όχι, κάτι που είναι σημαντικό για την κατανόηση των κινδύνων της όψιμης εγκυμοσύνης και της κληρονομικότητας των μιτοχονδριακών ασθενειών.