Οι μεταμοσχεύσεις νεαρού μυελού των οστών μπορεί να αναστρέψουν τα συμπτώματα της νόσου του Αλτσχάιμερ

Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Science Advances, μια ομάδα Κινέζων ερευνητών χρησιμοποίησε μοντέλα ποντικιών για να μελετήσει τη δυνατότητα αναζωογόνησης του ανοσοποιητικού συστήματος μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών σε νεαρά ποντίκια να επιβραδύνει τη γήρανση του ανοσοποιητικού συστήματος και να το χρησιμοποιήσει ενδεχομένως ως θεραπευτική στρατηγική κατά της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Όλο και περισσότερες έρευνες επισημαίνουν τον ρόλο της δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθογένεση της νόσου του Αλτσχάιμερ. Έχει παρατηρηθεί ότι περίπου το 50% των γονιδίων που σχετίζονται με τη νόσο του Alzheimer, όπως το BIN1 (που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη προσαρμογέα 1), το CD33 (που κωδικοποιεί το μυελοειδές επιφανειακό αντιγόνο) και ο υποδοχέας που εκφράζεται στα μυελοειδή κύτταρα 2 (TREM2), εμπλέκονται στις διαδικασίες του ανοσοποιητικού συστήματος..

Η μείωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος που σχετίζεται με την ηλικία έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη παραγωγή ανοσοκυττάρων, μειωμένη ποικιλομορφία του ανοσοποιητικού ρεπερτορίου και συσσώρευση δυσλειτουργικών ανοσοκυττάρων—ένα φαινόμενο γνωστό ως γήρανση του ανοσοποιητικού. Η γήρανση του ανοσοποιητικού θεωρείται ότι είναι ένας οδηγός της συστηματικής γήρανσης, συμπεριλαμβανομένης της γήρανσης του εγκεφάλου, και αυξάνει την ευαισθησία σε εκφυλιστικές ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, όπως η νόσος του Αλτσχάιμερ. Επομένως, μπορεί να υποτεθεί ότι η αναζωογόνηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού μπορεί να έχει θετική επίδραση στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου του Αλτσχάιμερ.

Στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν διαγονιδιακά ποντίκια με νόσο Αλτσχάιμερ ηλικίας εννέα μηνών και μεταμόσχευσαν μυελό των οστών σε αυτά από νεότερα (δύο μηνών) ποντίκια με νόσο του Αλτσχάιμερ. Στην ομάδα ελέγχου, ποντίκια μεταμοσχεύθηκαν με μυελό των οστών από παρόμοια ποντίκια εννέα μηνών.

Ερευνητές έχουν προτείνει ότι τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, τα οποία δημιουργούν περιφερικά ανοσοκύτταρα, στο μυελό των οστών νεαρών ποντικών μπορεί να αναζωογονήσουν τα γηρασμένα ανοσοποιητικά κύτταρα και να παρέχουν μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική κατά της νόσου του Αλτσχάιμερ. Τα μονοπύρηνα κύτταρα περιφερικού αίματος (PBMCs) χαρακτηρίστηκαν για τον προσδιορισμό των αλλαγών στη γονιδιακή έκφραση των περιφερικών ανοσοκυττάρων.

Μελέτες δείχνουν ότι τα περιφερικά λεμφοαιματοποιητικά κύτταρα αποκαθίστανται περίπου τρεις εβδομάδες μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές υπέθεσαν ότι τα αποτελέσματα κατά του Αλτσχάιμερ θα εμφανίζονταν μετά από τρεις εβδομάδες και διεξήγαγαν δοκιμές συμπεριφοράς όπως το λαβύρινθο Υ και δοκιμές ανοιχτού πεδίου για να αξιολογήσουν τη λειτουργία του εγκεφάλου.

Τα PBMCs αναλύθηκαν για να αξιολογηθούν οι επιδράσεις του ηλικιωμένου και νεαρού μυελού των οστών στη σύνθεση των ανοσοκυττάρων σε ποντίκια. Προσδιορίστηκαν οι αναλογίες των Β κυττάρων, των βοηθητικών κυττάρων Τ, των κυτταροτοξικών Τ κυττάρων, των μονοκυττάρων, των μακροφάγων, των δενδριτικών κυττάρων, των ουδετερόφιλων, των βασεόφιλων και των φυσικών φονικών κυττάρων.

Επιπλέον, πραγματοποιήθηκαν δοκιμές όπως η β-φαγοκυττάρωση αμυλοειδούς και η φαγοκυττάρωση κυτταρικών υπολειμμάτων για την αξιολόγηση της λειτουργίας των μονοκυττάρων. Τομές εγκεφάλου από ποντίκια που υπέστησαν ευθανασία χρωματίστηκαν για ανοσοχημική ανάλυση και ανοσοϊστοχημεία. Τομές εγκεφάλου χρωματίστηκαν για πλάκες β αμυλοειδούς και νευροεκφυλισμό με βάση την απόπτωση των νευρώνων και την απώλεια και εκφυλισμό νευρίτη.

Τομές εγκεφάλου χρησιμοποιήθηκαν επίσης για ανάλυση όγκου εγκεφάλου και Western blotting για την ανίχνευση β αμυλοειδούς και πλήρους πρόδρομης πρωτεΐνης αμυλοειδούς. Οι φλεγμονώδεις παράγοντες όπως η ιντερλευκίνη-10, η ιντερφερόνη-γ και ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α αξιολογήθηκαν με τη χρήση ενζυμικής μεθόδου ανοσοπροσροφητικής δοκιμασίας.

Το ολικό ριβονουκλεϊκό οξύ (RNA) που εκχυλίστηκε από μονοκύτταρα χρησιμοποιήθηκε για την ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση ανάστροφης μεταγραφής-πολυμεράσης (qRT-PCR), ενώ τα μικρογλοία χρησιμοποιήθηκαν για τον προσδιορισμό αλληλουχίας RNA όγκου. Επιπλέον, το πρωτεόμιο του πλάσματος αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας υγρή χρωματογραφία-διαδοχική φασματομετρία μάζας.

Δεδομένα αλληλουχίας RNA σε επίπεδο ενός κυττάρου αναλύθηκαν για τον εντοπισμό τύπων κυττάρων και για διαφορική έκφραση γονιδίων, ανάλυση ρυθμιστικού δικτύου μεταγραφικού παράγοντα, αξιολόγηση κυτταρικής επικοινωνίας και εμπλουτισμό οδού.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι η μεταμόσχευση νεαρού μυελού των οστών μείωσε σημαντικά τον νευροεκφυλισμό, το φορτίο της αμυλοειδούς πλάκας και τη νευροφλεγμονή και βελτίωσε τα ελλείμματα συμπεριφοράς που παρατηρήθηκαν σε ένα μοντέλο ηλικιωμένου ποντικού με νόσο του Αλτσχάιμερ. Η αυξημένη κάθαρση του αμυλοειδούς β συνέβαλε επίσης στη βελτίωση της εγκεφαλικής αμυλοείδωσης.

Τα δεδομένα αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου έδειξαν ότι η έκφραση διαφόρων γονιδίων που σχετίζονται με τη νόσο του Αλτσχάιμερ και τη γήρανση αποκαταστάθηκε σε διαφορετικούς τύπους ανοσοκυττάρων μετά από μεταμόσχευση νεαρού μυελού των οστών. Επιπλέον, τα επίπεδα του κυκλοφορικού των εκκριτικών πρωτεϊνών που σχετίζονται με τη γήρανση ήταν χαμηλότερα μετά τη μεταμόσχευση μυελού των οστών.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι μεταξύ των διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων που σχετίζονται με τη γήρανση, τα γονίδια κινδύνου για τη νόσο του Αλτσχάιμερ έδειξαν την υψηλότερη έκφραση στα μονοκύτταρα. Επειδή τα κυκλοφορούντα μονοκύτταρα μπορούν να καθαρίσουν το αμυλοειδές β, η σχετιζόμενη με την ηλικία βλάβη της φαγοκυττάρωσης του αμυλοειδούς β από τα μονοκύτταρα μπορεί να επιταχύνει το σχηματισμό πλάκας. Έτσι, η αναζωογόνηση των μονοκυττάρων μαζί με άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού μέσω της μεταμόσχευσης νεαρού μυελού των οστών αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική στρατηγική.

Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της μελέτης υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της μεταμόσχευσης νεαρού μυελού των οστών για την αναζωογόνηση των γηρασμένων ανοσοποιητικών κυττάρων, η οποία οδήγησε σε μειωμένο νευροεκφυλισμό σε μοντέλο ποντικού με νόσο του Αλτσχάιμερ. Η βελτιωμένη λειτουργία των μονοκυττάρων είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη κάθαρση του αμυλοειδούς β και μειωμένη νευροφλεγμονή.

Τα ελλείμματα συμπεριφοράς που παρατηρήθηκαν σε ένα μοντέλο ηλικιωμένου ποντικού με νόσο του Αλτσχάιμερ βελτιώθηκαν επίσης μετά από μεταμόσχευση μυελού των οστών από νεαρά ποντίκια. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η μεταμόσχευση νεαρού μυελού των οστών είναι μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ.