Μεμβρανική χοληστερόλη: ένας νέος στόχος στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου (ΚΠΕ) συχνά σχετίζεται με μεταλλάξεις στο γονίδιο καταστολής APC, που οδηγεί σε ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση της σηματοδότησης Wnt και στην ανάπτυξη του όγκου. Σε μια νέα ανασκόπηση στο Trends in Pharmacological Sciences, οι Cho et al. περιγράφουν λεπτομερώς πώς τα ελαττώματα του APC οδηγούν σε συσσώρευση ελεύθερης χοληστερόλης στην κυτταρική μεμβράνη, η οποία, αλλοιώνοντας τις φυσικοχημικές ιδιότητες της λιπιδικής διπλοστοιβάδας, ενισχύει την σηματοδότηση Wnt μέσω του βασικού μεσολαβητή Dishevelled (Dvl) και του μεταγραφέα β-κατενίνης.

Τι συμβαίνει στο επίπεδο της μεμβράνης;

1. Ρύθμιση της χοληστερόλης από την APC

   • Η φυσιολογική APC εμπλέκεται στην ενδοκυττάρωση και την αξιοποίηση της χοληστερόλης μεμβράνης, διατηρώντας το βέλτιστο επίπεδό της.

   • Όταν το APC μεταλλάσσεται, αυτός ο έλεγχος διαταράσσεται και η περίσσεια ελεύθερης χοληστερόλης συσσωρεύεται σε περιοχές της μεμβράνης.

2. Σφράγιση μεμβράνης και εντοπισμός DVL

   • Η αυξημένη αναλογία χοληστερόλης καθιστά τη μεμβράνη πιο άκαμπτη και προάγει τη συσσώρευση μικροτομέων όπου βρίσκονται οι θέσεις σύνδεσης των υποδοχέων Wnt.

   • Το Dvl, ένας κεντρικός προσαρμογέας στην οδό Wnt, συνδέεται στενά με αυτούς τους τομείς, γεγονός που ενισχύει τη σηματοδότησή του προς τη β-κατενίνη.

3. Ενεργοποιημένη μεταγωγή

   • Η μακροχρόνια ενεργοποίηση της Dvl αυξάνει τα επίπεδα β-κατενίνης στο κυτοσόλωμα, τη μετατόπισή της στον πυρήνα και την έναρξη της πολλαπλασιαστικής μεταγραφής, η οποία διεγείρει την ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων.

Πειραματικά στοιχεία και θεραπευτικές στρατηγικές

• Οργανοειδή και κυτταρικές σειρές: Όταν υποβλήθηκαν σε αγωγή με συγκεκριμένους υποκαταστάτες που μεταδίδουν χοληστερόλη ή σταθεροποιητές μεμβράνης, παρατηρήσαμε μείωση στη συσσωμάτωση Dvl, πτώση στη δραστικότητα της β-κατενίνης και αναστολή της ανάπτυξης οργανοειδών του CRC.
• Μοντέλα ποντικών: Η συστηματική ή τοπική χορήγηση φαρμάκων που εκτοπίζουν τη χοληστερόλη από τις μικροπεριοχές της μεμβράνης είχε ως αποτέλεσμα την επιβράδυνση της εξέλιξης του όγκου κατά 40-60% χωρίς σημαντική τοξικότητα στους φυσιολογικούς ιστούς.

Οφέλη της νέας προσέγγισης

1. Αντί να στοχεύουν άμεσα την β-κατενίνη
   , οι δημοφιλείς αλλά δύσκολο να προσεγγιστούν ενδοκυτταρικές ογκοπρωτεΐνες αντικαθίστανται από χοληστερόλη μεμβράνης, έναν πιο εύκολα προσβάσιμο στόχο.

2. Υψηλή επιλεκτικότητα
   - λόγω της τοπικής χορήγησης (υδρογέλες, λιποσώματα), είναι δυνατό να περιοριστεί η επίδραση των φαρμάκων στην περιοχή του όγκου, αποφεύγοντας τις συστηματικές επιδράσεις.

3. Επανατοποθέτηση
   - Πολλές ενώσεις που μοιάζουν με στατίνες και σταθεροποιητές μεμβράνης έχουν ήδη εγκριθεί για άλλες ενδείξεις και μπορούν να δοκιμαστούν γρήγορα στην κλινική CRC.

Αποσπάσματα Συγγραφέων

«Η απώλεια του APC δεν είναι μόνο ένα μοριακό σφάλμα της παιδικής ηλικίας στην οδό Wnt, αλλά και ένα φαινόμενο μεμβράνης: η περίσσεια ελεύθερης χοληστερόλης καθορίζει την ακαμψία της λιπιδικής διπλοστοιβάδας και ενισχύει την τοπική ενεργοποίηση του Dvl», εξηγεί ο A. Erazo-Oliveras, κύριος συγγραφέας της ανασκόπησης.

«Η στόχευση της χοληστερόλης στη μεμβράνη ανοίγει έναν νέο δρόμο για την ακριβή θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου: είναι πολύ πιο εύκολο να παρέμβουμε στη σύνθεση της μεμβράνης παρά να αναζητήσουμε τον πυρήνα της β-κατενίνης», προσθέτει ο V. Cho.

Επόμενα βήματα

• Κλινικές δοκιμές: φάσης Ι/ΙΙ για ρυθμιστές χοληστερόλης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία και ανοσοθεραπεία.
• Εξατομίκευση της θεραπείας: στρωματοποίηση των ασθενών με βάση τη μετάλλαξη APC και την κατάσταση της χοληστερόλης μεμβράνης για μέγιστο όφελος.
• Παρακολούθηση ασφάλειας: μελέτη των επιδράσεων της μακροπρόθεσμης ρύθμισης της χοληστερόλης στις λειτουργίες άλλων ιστών.

Αυτή η ανακάλυψη όχι μόνο εξηγεί μια νέα μηχανιστική πτυχή της ενεργοποίησης της Wnt στον καρκίνο του παχέος εντέρου, αλλά ανοίγει επίσης το δρόμο για τη «μεμβρανική θεραπεία» όπου η χοληστερόλη γίνεται η αχίλλειος πτέρνα του όγκου.