Φάρμακα κατά της παχυσαρκίας σε δοκιμή: Πώς τα φάρμακα απώλειας βάρους επηρεάζουν τα οστά

Μια νέα κριτική ανασκόπηση που δημοσιεύτηκε στο Diabetes, Obesity and Metabolism συνοψίζει τα τρέχοντα στοιχεία σχετικά με τις επιδράσεις των κορυφαίων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας στον μεταβολισμό των οστών σε υπέρβαρα και παχύσαρκα άτομα. Οι συγγραφείς σημειώνουν ότι μαζί με την απώλεια λιπώδους μάζας, αναπόφευκτα χάνονται μυϊκοί και οστικοί ιστοί κατά την απώλεια βάρους, καθιστώντας τη μελέτη των επιδράσεων των φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας στην υγεία του σκελετού ιδιαίτερα σημαντική.

Ιστορικό και σημασία του προβλήματος

Η φαρμακολογική θεραπεία της παχυσαρκίας έχει σημειώσει σημαντική πρόοδο τα τελευταία χρόνια με την ανάπτυξη εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων, αλλά μαζί με τη μείωση της λιπώδους μάζας, ο μυϊκός και ο οστικός ιστός αναπόφευκτα υποφέρουν. Η οστική απώλεια αυξάνει τον κίνδυνο οστεοπενίας και καταγμάτων, κάτι που είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τα παχύσαρκα άτομα που επιδιώκουν μακροπρόθεσμη απώλεια βάρους. Στόχος μιας νέας ανασκόπησης είναι η κριτική αξιολόγηση των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με τις επιδράσεις των κύριων παραγόντων κατά της παχυσαρκίας στον μεταβολισμό των οστών, συμπεριλαμβανομένων των δεικτών οστικής αναπλήρωσης (BTM), της οστικής πυκνότητας (BMD) και του κινδύνου κατάγματος.

1. Αγωνιστές GLP-1R

Οι αγωνιστές του υποδοχέα γλυκαγόνου πεπτιδίου-1 (GLP-1R), συμπεριλαμβανομένων των λιρογλουτίδης και σεμαγλουτίδης, διεγείρουν τους οστεοβλάστες και μειώνουν την οστεοκλαστική δραστηριότητα σε προκλινικές μελέτες, προστατεύοντας ενδεχομένως τα οστά. Ωστόσο, σε κλινικές δοκιμές, οι δείκτες οστικού μεταβολισμού και η οστική πυκνότητα (BMD) είναι συνήθως ουδέτεροι ή μόνο ελαφρώς μειωμένοι και αυτές οι αλλαγές δεν φτάνουν σε κλινικά σημαντικά επίπεδα. Οι μετα-αναλύσεις και οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές δεν έχουν βρει στατιστικά σημαντική αύξηση στον κίνδυνο κατάγματος με θεραπευτικές δόσεις αγωνιστών GLP-1R.

2. Διπλά και τριπλά ανάλογα ινκρετίνης

Νέοι συνδυασμοί αγωνιστών υποδοχέων ινκρετίνης έχουν δείξει πιθανές θετικές επιδράσεις στον οστικό ιστό σε προκλινικά μοντέλα.

• Οι αγωνιστές GLP-1R/GIPR (τιζεπατίδη) και οι αγωνιστές GLP-1R/GCGR διεγείρουν τον σχηματισμό οστεοβλαστών και αναστέλλουν την οστική απορρόφηση, όπως επιβεβαιώθηκε σε μελέτες σε ζωικά μοντέλα παχυσαρκίας.
• Οι τριπλοί αγωνιστές (GLP-1R/GIPR/GCGR) παρουσιάζουν επίσης ευνοϊκή ισορροπία μεταξύ αντικαταβολικών και αναβολικών επιδράσεων στον οστίτη ιστό σε προκλινικά δεδομένα, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD) και τον κίνδυνο κατάγματος.

3. Ανάλογα αμυλίνης

Οι αρχικές προκλινικές μελέτες αναλόγων αμυλίνης (π.χ. πραμλιντίδη) δείχνουν διέγερση της οστεογένεσης και καταστολή της οστικής απορρόφησης σε κυτταροκαλλιέργειες και μοντέλα τρωκτικών. Κλινικές μελέτες για την επίδραση των φαρμάκων αμυλίνης στην οστική μάζα δεν είναι ακόμη διαθέσιμες, γεγονός που απαιτεί περαιτέρω μελέτη.

4. Ανταγωνιστές υποδοχέα ακτιβίνης τύπου II (ActRII)

Οι αναστολείς ActRII (π.χ., bimagrumab) αποτελούν μια ιδιαίτερα πολλά υποσχόμενη ομάδα—όχι μόνο προάγουν την απώλεια λίπους, αλλά διατηρούν ή ακόμη και αυξάνουν τη μυϊκή και οστική μάζα. Σε προκλινικές μελέτες σε ποντίκια, ο συνδυασμός ενός ανταγωνιστή ActRII και σεμαγλουτίδης είχε ως αποτέλεσμα σημαντική απώλεια βάρους και ταυτόχρονη αύξηση μυϊκής μάζας χωρίς απώλεια οστικής πυκνότητας. Αυτά τα ευρήματα καθιστούν τους αναστολείς ActRII ένα πολλά υποσχόμενο συμπλήρωμα των ινκρετινών για την ελαχιστοποίηση των σκελετικών παρενεργειών.

5. Άλλες ομάδες φαρμάκων

• Υποδοχείς οπιοειδών και σετμελανοτίδη: Δεν υπάρχουν σχεδόν καθόλου δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις στον οστίτη ιστό, γεγονός που δεν επιτρέπει την αξιολόγηση της σκελετικής ασφάλειας.
• Συνδυασμός φαιντερμίνης/τοπιραμάτης: Με βάση μηχανιστικές εκτιμήσεις και περιορισμένα δεδομένα, υποδηλώνεται αρνητική επίδραση στην οστική πυκνότητα (BMD) και αύξηση της οστεοκλαστικής δραστηριότητας, αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμες συγκεκριμένες κλινικές μελέτες.
• Ορλιστάτη: Πολύ περιορισμένα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ουδέτερη επίδραση στους δείκτες οστικής εναλλαγής και στην οστική πυκνότητα (BMD), αλλά οι μακροπρόθεσμες τυχαιοποιημένες μελέτες δεν επαρκούν για την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων.

Κλινικά ευρήματα και συστάσεις

1. Παρακολούθηση της υγείας των οστών: Για όλους τους ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία κατά της παχυσαρκίας, ειδικά μακροπρόθεσμα, η οστική πυκνότητα (BMD) και οι δείκτες οστικής εναλλαγής (BTM) θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά.
2. Βελτιστοποίηση της θεραπείας: παρουσία κινδύνου οστεοπενίας και παραγόντων κινδύνου για κατάγματα, συνιστάται η εξέταση συνδυασμών ανταγωνιστών του ActRII με φάρμακα ινκρετίνης ή η προσθήκη ειδικής οστεοπροστατευτικής θεραπείας (διφωσφονικά, δενοσουμάμπη).
3. Περαιτέρω έρευνα: Απαιτούνται πολυκεντρικές κλινικές δοκιμές διάρκειας τουλάχιστον 2-3 ετών για την αξιολόγηση των επιδράσεων των διπλών και τριπλών ινκρετινών, των αναλόγων αμυλίνης και των αναστολέων ActRII στο σημείο καμπής και στη μακροπρόθεσμη δυναμική της οστικής πυκνότητας (BMD).

Παρακάτω παρατίθενται τα βασικά σχόλια και προτάσεις από τους συντάκτες της αξιολόγησης:

• Καθηγητής Α.Δ. Αναστασιλάκης (κύριος συγγραφέας):
  «Η παρακολούθηση των παραμέτρων του μεταβολισμού των οστών και της οστικής πυκνότητας θα πρέπει να αποτελεί αναπόσπαστο μέρος των φαρμακολογικών προγραμμάτων απώλειας βάρους. Συνιστούμε στους κλινικούς ιατρούς να αξιολογούν την οστική πυκνότητα (BMD) πριν από την έναρξη της θεραπείας και να επαναλαμβάνουν την αξιολόγηση τουλάχιστον ετησίως σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο κατάγματος».

• Αναπληρωτής Καθηγητής EV Marinis:
  «Παρόλο που τα προκλινικά δεδομένα σχετικά με τους διπλούς και τριπλούς αγωνιστές ινκρετινών φαίνονται πολύ ενθαρρυντικά, χρειαζόμαστε μακροπρόθεσμες κλινικές δοκιμές για να επιβεβαιώσουμε την ασφάλειά τους για τον σκελετό και να κατανοήσουμε τους μηχανισμούς αλληλεπίδρασης με τα οστικά κύτταρα».

• Καθηγητής KL Phillips:
  «Οι αναστολείς ActRII αντιπροσωπεύουν μια επαναστατική προσέγγιση: μειώνουν ταυτόχρονα τη λιπώδη μάζα διατηρώντας παράλληλα τους μυς και τον οστίτη ιστό. Στα πειράματά μας σε ζώα, ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων με σεμαγλουτίδη έχει επιφέρει εντυπωσιακά αποτελέσματα - ελπίζουμε να δούμε παρόμοια αποτελέσματα και στην κλινική πράξη».

• Αναπληρωτής Καθηγητής MG Rakhman:
  «Η έλλειψη δεδομένων σχετικά με τη σετμελανοτίδη και τους ανταγωνιστές των υποδοχέων οπιοειδών αποτελεί τυφλό σημείο στην εικόνα μας. Ενθαρρύνουμε τους συναδέλφους μας να διεξάγουν ειδικές μελέτες για να διαπιστώσουν εάν έχει νόημα να συμπεριληφθούν αυτά τα φάρμακα σε θεραπευτικούς αλγόριθμους για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο οστεοπενίας».

• Καθηγητής Π.Ι. Σμίρνοφ:
  «Είναι σημαντικό να θυμόμαστε για την ολοκληρωμένη προσέγγιση: η απώλεια βάρους είναι αποτελεσματική μόνο σε συνδυασμό με την παρακολούθηση από ενδοκρινολόγο, διατροφολόγο και ειδικό στον μεταβολισμό των οστών. Μόνο με αυτόν τον τρόπο μπορούμε να ελαχιστοποιήσουμε τις παρενέργειες και να διασφαλίσουμε τη μακροπρόθεσμη υγεία των ασθενών».

Έτσι, παρά τη συνολικά ουδέτερη ή ελαφρώς αρνητική επίδραση των περισσότερων νέων φαρμάκων κατά της παχυσαρκίας στον οστικό ιστό, η σωστή επιλογή συνδυασμού και παρακολούθηση μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κίνδυνο σκελετικών επιπλοκών σε παχύσαρκους ασθενείς.