Εξελικτικές θεραπείες: μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία του καρκίνου με τη χρήση μαθηματικής μοντελοποίησης

Ο καρκίνος παρουσιάζει σημαντικές προκλήσεις λόγω της ανάπτυξης αντοχής και της πιθανότητας υποτροπής. Η αντοχή μπορεί να προκύψει από μόνιμες γενετικές αλλαγές στα καρκινικά κύτταρα ή από μη γενετικές αλλαγές στη συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων που προκαλούνται από τη θεραπεία. Η τυπική θεραπεία του καρκίνου συνήθως περιλαμβάνει τη χρήση της μέγιστης ανεκτής δόσης ενός φαρμάκου για την αποτελεσματική θανάτωση των ευαίσθητων στα φάρμακα κυττάρων. Ωστόσο, αυτή η προσέγγιση συχνά αποτυγχάνει μακροπρόθεσμα, επειδή τα ανθεκτικά στα φάρμακα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αναπτυχθούν ταχύτερα όταν θανατωθούν όλα τα ευαίσθητα στα φάρμακα κύτταρα.

Μια εξελικτική προσέγγιση στη θεραπεία, που ονομάζεται προσαρμοστική θεραπεία, εξατομικεύει τις δόσεις ή τις διακοπές της θεραπείας με βάση τις ατομικές αντιδράσεις του ασθενούς. Ο στόχος της προσαρμοστικής θεραπείας είναι η διατήρηση επαρκούς αριθμού ευαίσθητων κυττάρων για τον έλεγχο της ανάπτυξης ανθεκτικών κυττάρων. Πρόσφατες μελέτες και κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι η προσαρμοστική θεραπεία μπορεί να καθυστερήσει την ανάπτυξη αντοχής πιο αποτελεσματικά από την τυπική θεραπεία.

Ο προσδιορισμός της δόσης και των διακοπών της θεραπείας για κάθε ασθενή είναι δύσκολος, επειδή ο καρκίνος είναι ένα πολύπλοκο εξελισσόμενο σύστημα και κάθε ασθενής είναι μοναδικός. Τα μαθηματικά μοντέλα μπορούν να βοηθήσουν στην ανάπτυξη τέτοιων εξατομικευμένων στρατηγικών θεραπείας. Πράγματι, έχουν αναπτυχθεί αρκετά μαθηματικά μοντέλα για να μελετήσουν τον αντίκτυπο διαφορετικών στρατηγικών θεραπείας στα αποτελέσματα των ασθενών. Ωστόσο, τα υπάρχοντα μαθηματικά μοντέλα συχνά αγνοούν τον αντίκτυπο της επίκτητης αντοχής και της πλαστικότητας των καρκινικών κυττάρων. Η «επίκτητη αντοχή» καλύπτει διάφορους τύπους αντοχής που προκύπτουν, συχνά λόγω γενετικών αλλαγών. Η «κυτταρική πλαστικότητα» αναφέρεται στην ικανότητα των καρκινικών κυττάρων να αλλάζουν τους φαινοτύπους τους ως απόκριση σε αλλαγές στο μικροπεριβάλλον τους, όπως οι διακυμάνσεις στη δοσολογία της θεραπείας ή η διακοπή της θεραπείας.

Μια ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τη Δρ. Kim Eunjung από το Κέντρο Έρευνας Πληροφορικής Φυσικών Προϊόντων στο Κορεατικό Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας (KIST, Διευθυντής Oh Sang-rok) ανέπτυξε μια θεωρητική βάση για στρατηγικές θεραπείας του καρκίνου που λαμβάνουν υπόψη την εξέλιξη του όγκου. Ανέπτυξαν ένα μαθηματικό μοντέλο για την πρόβλεψη της εξέλιξης του όγκου λαμβάνοντας υπόψη την απόκτηση αντοχής από τα καρκινικά κύτταρα και την ικανότητά τους να αλλάζουν τη φαινοτυπική συμπεριφορά (πλαστικότητα) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η ανάλυση του μοντέλου τους αποκάλυψε τις συνθήκες για την ύπαρξη ενός αποτελεσματικού παραθύρου δοσολογίας, μιας περιοχής δόσεων που μπορεί να διατηρήσει τον όγκο του όγκου σε ένα σημείο ισορροπίας όπου ο όγκος του όγκου παραμένει αμετάβλητος και σταθερός.

Για ορισμένους όγκους με πλαστικότητα, οι διακοπές της θεραπείας βοηθούν τα καρκινικά κύτταρα να γίνουν ξανά ευαίσθητα, συνεργαζόμενη με άλλα ευαίσθητα κύτταρα για την καταστολή της ανάπτυξης ανθεκτικών κυττάρων. Η ερευνητική ομάδα πρότεινε την εξελικτική δοσολογική θεραπεία, η οποία περιλαμβάνει τη θεραπεία σε κύκλους που αποτελούνται από διακοπές της θεραπείας, ελάχιστες αποτελεσματικές δόσεις και μέγιστες ανεκτές δόσεις. Οι διακοπές της θεραπείας επιτρέπουν στα πλαστικά καρκινικά κύτταρα να ανακτήσουν την ευαισθησία, μετά την οποία εφαρμόζεται η ελάχιστη αποτελεσματική δόση για τον έλεγχο του όγκου του όγκου. Στη συνέχεια, χορηγείται η μέγιστη ανεκτή δόση για την περαιτέρω μείωση του μεγέθους του όγκου. Αυτός ο κύκλος δοσολογίας ελέγχει αποτελεσματικά τον όγκο του όγκου σε ένα διαχειρίσιμο επίπεδο. Οι αριθμητικές προσομοιώσεις των προτεινόμενων στρατηγικών που εφαρμόζονται σε έναν ασθενή με μελάνωμα απεικονίζουν περαιτέρω αυτά τα ευρήματα. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η εξελικτική δοσολογία μπορεί να ανακατευθύνει τη δυναμική του όγκου, διατηρώντας το μέγεθος του όγκου κάτω από ένα αποδεκτό επίπεδο.

Το αναπτυγμένο μαθηματικό μοντέλο μπορεί να προβλέψει το αποτελεσματικό εύρος δοσολογίας των υποψήφιων για θεραπεία καρκίνου πριν από κλινικές δοκιμές. Μπορεί να βοηθήσει στον προσδιορισμό των αντικαρκινικών επιδράσεων των νέων θεραπειών και στον προσδιορισμό του αποτελεσματικού εύρους δοσολογίας για κάθε φάρμακο. Επιπλέον, το μοντέλο διευκολύνει την ανάπτυξη εξατομικευμένων στρατηγικών θεραπείας του καρκίνου, λαμβάνοντας υπόψη την εξελικτική δυναμική του όγκου σε κάθε ασθενή κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Παράθεση: «Στην παρούσα μελέτη, τονίσαμε τον ρόλο της φαινοτυπικής πλαστικότητας των καρκινικών κυττάρων στη βελτίωση της διαχειρισιμότητας του φορτίου του όγκου χρησιμοποιώντας κυκλικές δόσεις εξελικτικής θεραπείας», δήλωσε η Δρ. Kim Yunjung από το Κέντρο Έρευνας Πληροφορικής Φυσικών Προϊόντων στο Κορεατικό Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας.

Ανέφερε επίσης σχέδια για τη χρήση του μαθηματικού μοντέλου για τον σχεδιασμό μελετών σε ζώα και κλινικών δοκιμών πιθανών αντικαρκινικών φαρμάκων που προέρχονται από φυσικά προϊόντα, με στόχο τη δημιουργία δοσολογικών σχημάτων που ελέγχουν αποτελεσματικά το φορτίο του όγκου.

Τα αποτελέσματα της μελέτης δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό ScienceDirect.