Ενεργοποίηση της έμφυτης ανοσίας: ένα σημαντικό μέρος του μηχανισμού που εντοπίστηκε

Ερευνητές από το LMU έχουν αποκρυπτογραφήσει την πολύπλοκη αλληλεπίδραση διαφόρων ενζύμων γύρω από τον έμφυτο ανοσοποιητικό υποδοχέα Toll-like receptor 7 (TLR7), ο οποίος παίζει σημαντικό ρόλο στην προστασία του σώματός μας από ιούς.

Ο υποδοχέας 7 τύπου Toll (TLR7), που βρίσκεται στα δενδριτικά κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος, παίζει κρίσιμο ρόλο στη φυσική μας άμυνα έναντι των ιών. Ο TLR7 αναγνωρίζει το μονόκλωνο ιικό και άλλο ξένο RNA και ενεργοποιεί την απελευθέρωση φλεγμονωδών μεσολαβητών. Οι δυσλειτουργίες αυτού του υποδοχέα παίζουν επίσης βασικό ρόλο στις αυτοάνοσες ασθένειες, καθιστώντας την κατανόηση και, ιδανικά, τη ρύθμιση του μηχανισμού ενεργοποίησης του TLR7 ακόμη πιο σημαντική.

Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον καθηγητή Veit Hornung και τη Marlene Berouti από το Κέντρο Γενετικής του Μονάχου και το Τμήμα Βιοχημείας στο LMU, μπόρεσαν να εμβαθύνουν στον πολύπλοκο μηχανισμό ενεργοποίησης. Ήταν γνωστό από προηγούμενες μελέτες ότι τα πολύπλοκα μόρια RNA πρέπει να κοπούν ώστε ο υποδοχέας να μπορεί να τα αναγνωρίσει.

Χρησιμοποιώντας μια σειρά τεχνολογιών, από την κυτταρική βιολογία έως την κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία, οι ερευνητές του LMU αποκάλυψαν πώς επεξεργάζεται το μονόκλωνο ξένο RNA για την ανίχνευση του TLR7. Η εργασία τους δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Immunity.

Πολυάριθμα ένζυμα εμπλέκονται στην αναγνώριση ξένου RNA

Κατά τη διάρκεια της εξέλιξης, το ανοσοποιητικό σύστημα έχει εξειδικευτεί στην αναγνώριση παθογόνων από το γενετικό τους υλικό. Για παράδειγμα, ο έμφυτος ανοσοποιητικός υποδοχέας TLR7 διεγείρεται από το ιικό RNA. Μπορούμε να σκεφτούμε το ιικό RNA ως μακριές αλυσίδες μορίων που είναι πολύ μεγάλες για να αναγνωριστούν ως υποκαταστάτες για το TLR7. Εδώ έρχονται οι νουκλεάσες - εργαλεία μοριακής κοπής που κόβουν την «αλυσίδα RNA» σε μικρά κομμάτια.

Οι ενδονουκλεάσες κόβουν τα μόρια RNA στη μέση, σαν ψαλίδι, ενώ οι εξωνουκλεάσες διασπούν την αλυσίδα από το ένα άκρο στο άλλο. Αυτή η διαδικασία παράγει διαφορετικά θραύσματα RNA που μπορούν πλέον να συνδεθούν σε δύο διαφορετικές θήκες στον υποδοχέα TLR7. Μόνο όταν και οι δύο θήκες σύνδεσης στον υποδοχέα καταληφθούν από αυτά τα κομμάτια RNA, ενεργοποιείται μια καταρράκτη σηματοδότησης που ενεργοποιεί το κύτταρο και ενεργοποιεί μια κατάσταση συναγερμού.

Γραφική εικόνα. Πηγή: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι η αναγνώριση του RNA του TLR7 απαιτεί τη δραστηριότητα της ενδονουκλεάσης RNase T2, η οποία δρα σε συνδυασμό με τις εξωνουκλεάσες PLD3 και PLD4 (φωσφολιπάση D3 και D4). «Ενώ ήταν γνωστό ότι αυτά τα ένζυμα μπορούσαν να αποικοδομήσουν το RNA», λέει ο Hornung, «τώρα έχουμε δείξει ότι αλληλεπιδρούν με την TLR7 και έτσι την ενεργοποιούν».

Ισορροπία του ανοσοποιητικού συστήματος

Οι ερευνητές διαπίστωσαν επίσης ότι οι εξωνουκλεάσες PLD παίζουν διπλό ρόλο στα ανοσοκύτταρα. Στην περίπτωση του TLR7, έχουν προφλεγμονώδη δράση, ενώ στην περίπτωση ενός άλλου υποδοχέα TLR, του TLR9, έχουν αντιφλεγμονώδη δράση. «Αυτός ο διπλός ρόλος των εξωνουκλεασών PLD υποδηλώνει μια λεπτή ισορροπία για τον έλεγχο των κατάλληλων ανοσολογικών αποκρίσεων», εξηγεί ο Berouti.

«Η ταυτόχρονη διέγερση και αναστολή της φλεγμονής από αυτά τα ένζυμα μπορεί να χρησιμεύσει ως ένας σημαντικός προστατευτικός μηχανισμός για την πρόληψη δυσλειτουργιών στο σύστημα». Ο ρόλος που μπορούν να διαδραματίσουν άλλα ένζυμα σε αυτή την οδό σηματοδότησης και το κατά πόσον τα εμπλεκόμενα μόρια είναι κατάλληλα ως δομές-στόχοι για θεραπεία θα αποτελέσει αντικείμενο περαιτέρω έρευνας.